Une étude menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices révèle les événements moléculaires conduisant à l'ostéogenèse imparfaite de type V, une forme de maladie des os fragiles causée par une mutation du gène. IFITM5.
La mutation bloque le développement normal des cellules souches osseuses en cellules matures, qui formeraient des os sains. Au lieu de cela, la mutation conduit à la formation d’os extrêmement fragiles. Les enfants atteints de ce trouble présentent des fractures récurrentes, des déformations osseuses, des douleurs chroniques et d'autres complications. Les résultats, publiés dans Le Journal d'investigation cliniqueoffrent de nouvelles possibilités pour concevoir des thérapies pour cette maladie encore incurable.
« Les maladies des os fragiles, également connues sous le nom d'ostéogenèse imparfaite (OI), sont un groupe de maladies rares qui affectent le tissu conjonctif – des tissus comme les os, qui soutiennent et protègent d'autres tissus du corps », a déclaré le Dr Brendan Lee, professeur et titulaire de la chaire. et la chaire Robert et Janice McNair de génétique moléculaire et humaine à Baylor. Il est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor et fait partie du Texas Children's Hospital. « La plupart des types d'OI sont causés par des mutations génétiques qui perturbent la synthèse ou le traitement du collagène, mais pas l'OI de type V. »
« L'OI de type V est unique car tous les patients ont exactement la même mutation dans le IFITM5 gène lié à la maladie », a déclaré le premier auteur des travaux, le Dr Ronit Marom, professeur adjoint de génétique moléculaire et humaine à Baylor et Texas Children's. « Cette mutation entraîne la production d'une protéine IFITM5 plus longue ; cependant, la fonction biologique de cette protéine dans l'os et pourquoi cette mutation entraîne l'OI n'étaient pas bien comprises.
Les chercheurs ont développé un modèle animal d’OI de type V en modifiant génétiquement des souris pour exprimer le gène mutant à certaines étapes du développement osseux. Les souris génétiquement modifiées ont récapitulé la plupart des caractéristiques de la condition humaine, permettant ainsi l'analyse des mécanismes moléculaires sous-jacents.
L'équipe a découvert que le IFITM5 la mutation agit au niveau des cellules souches osseuses, modifiant le processus normal menant à la formation osseuse. « Les cellules souches osseuses ouvrent la voie à la formation du squelette au cours du développement et à la guérison des os après une fracture. Elles donnent d'abord naissance au cartilage, qui se transforme ensuite en os », a déclaré Lee.
Le Ifitm5 la mutation chez la souris perturbe ce processus. Au lieu de progresser du cartilage vers l’os, les cellules progénitrices forment des callosités cartilagineuses envahies là où devrait se trouver le nouvel os.
« Nos résultats aident à expliquer ce que nous observons chez les patients atteints d'OI de type V. Non seulement leurs os se brisent facilement, mais lorsque les cellules souches tentent de les guérir, ils forment de gros callosités de cartilage au lieu d'os », a déclaré Lee. « C'est comme si les cellules souches ne finissaient pas leur travail, elles restaient prises dans une boucle pour former de préférence du cartilage, au lieu de se transformer en os. »
Jusqu'à présent, nous pensions que l'OI était le résultat d'un développement osseux anormal. Il a été passionnant de découvrir que l'OI de type V est en fait le résultat d'une différenciation anormale d'une cellule souche commune, ce qui entraîne un déséquilibre dans le développement du cartilage et des os.
Dr Ronit Marom, professeur adjoint, génétique moléculaire et humaine, Baylor College of Medicine
L’équipe a également identifié deux acteurs moléculaires majeurs à l’origine de ce défaut de maturation osseuse. « La voie de signalisation ERK/MAP kinase et le facteur de transcription SOX9 ont tous deux été significativement augmentés », a déclaré Marom. « Fait intéressant, lorsque nous avons inactivé la signalisation ERK/MAP kinase ou SOX9 avec des approches pharmacologiques ou génétiques, nous avons pu restaurer le développement osseux normal dans des modèles mutants. Ces résultats informent non seulement sur le mécanisme de l'OI de type V, mais faciliteront également le développement osseux normal. développement de futures thérapies pour cette condition.
« De plus, le fait que tous les patients atteints d'OI de type V présentent le même IFITM5 « La mutation pourrait s'avérer être un avantage pour les thérapies génétiques dirigées contre le gène muté », a déclaré Lee. « Une thérapie génique conçue pour traiter le gène muté IFITM5 la mutation fonctionnerait pour tous les patients.
Cette étude est un autre exemple de la valeur des études sur les maladies rares pour améliorer la compréhension et le traitement des maladies courantes. « Comprendre comment l'OI de type V se produit fournit de nouvelles informations sur des affections squelettiques similaires mais plus courantes, telles que l'ostéoporose, et pourrait également aboutir à de meilleurs traitements », a déclaré Lee.
