Des chercheurs de l'Institut Francis Crick ont cartographié tous les résultats possibles des modifications d'un gène suppresseur de tumeur appelé VHLla première étape d’un vaste projet de recherche visant à décrypter les conséquences de dizaines de milliers de variations génétiques dans les gènes associés au cancer.
Cette carte VHL pourrait aider les cliniciens à déterminer quels patients risquent de développer un cancer du rein ou pourraient répondre à certains médicaments.
Les changements ou variantes génétiques se produisent lorsqu'un ou plusieurs éléments constitutifs de l'ADN sont altérés. Les variantes acquises et héritées de l'ADN VHL Le gène peut augmenter le risque de cancer du rein. Mais de nombreuses personnes sont diagnostiquées avec des « variantes de signification inconnue » VHL et je ne sais pas ce que cela signifie pour leur risque de cancer.
Dans une étude publiée aujourd'hui dans Génétique de la natureles chercheurs du Crick ont utilisé une nouvelle méthode appelée édition du génome par saturation1 pour suivre la fonction de plus de 2 000 différents VHL variantes dans les cellules humaines au fil du temps.
Ils ont mesuré combien de cellules ont survécu avec chaque VHL variante, à laquelle on a ensuite attribué un « score fonctionnel » : plus le score est bas, plus la variante est nocive.
La plupart VHL Les variants analysés n'ont pas eu d'impact sur la survie des cellules, ce qui suggère que les personnes porteuses de ces variants ne présentent pas de risque significativement plus élevé. Cependant, d'autres variants se sont révélés défectueux pour la première fois, ce qui signifie que les patients porteurs de ces variants peuvent désormais se voir proposer un dépistage régulier pour réduire leur risque de cancer.
Les variantes les plus nocives ont provoqué la mort des cellules. L'équipe a découvert que les variantes défectueuses VHL le gène a augmenté l'activité d'un autre gène appelé HIFCe gène est nécessaire pour aider les cellules à survivre dans un environnement pauvre en oxygène, mais une trop grande quantité de protéine HIF peut provoquer des tumeurs.
Suppression HIF à partir de cellules avec ces VHL les mutations ont maintenu les cellules en vie, montrant que les effets négatifs du VHL dépendent de HIF.
Le Belzutifan, un médicament qui inhibe la protéine HIF, ne fonctionne que pour les personnes présentant des mutations affectant la quantité de HIF présente dans les cellules. Le système de notation développé par l'équipe Crick pourrait identifier les personnes atteintes VHL mutations qui pourraient bénéficier d'un traitement au belzutifan.
Enfin, les chercheurs ont comparé leur système de notation avec des bases de données accessibles au public sur le cancer du rein, constatant que leur méthode pouvait prédire les variantes cancérigènes précédemment identifiées en clinique avec une précision de 100 %.
On dit à beaucoup de gens qu'ils ont une « variante de signification inconnue » dans le VHL et ils ne savent pas ce que cela signifie pour leur risque de cancer. Notre score de fonction variable pourrait être un test cliniquement utile pour catégoriser les patients. En fait, nous montrons que les patients ayant le score le plus bas VHL « Les variantes génétiques sont celles qui ont le plus de chances de provoquer un cancer du rein. Nous travaillons actuellement à appliquer cette méthode à davantage de gènes pour apporter ce niveau de précision diagnostique à davantage de personnes. »
Greg Findlay, chef de groupe du laboratoire de fonction du génome, Institut Francis Crick
Megan Buckley, première auteure et doctorante actuelle à l'Université de Cambridge, a déclaré : « En affinant la méthode d'édition du génome par saturation, nous avons montré qu'un test relativement simple peut identifier les différents gènes impliqués dans l'ADN. VHL Les mutations se produisent dans les cellules humaines. Étonnamment, de nombreuses variantes potentiellement liées au cancer ont obtenu des scores neutres dans ce test, ce qui suggère que le système de notation pourrait apporter de la clarté aux patients en attente sur ce que leur VHL « Le diagnostic signifie ».
Le laboratoire travaille actuellement avec le laboratoire de dynamique du cancer du Crick pour déterminer dans quelle mesure le score fonctionnel peut prédire la croissance tumorale et la réponse au traitement chez les patients atteints de VHL mutations. Ils travaillent également avec le Wellcome Sanger Institute et l'Institute of Cancer Research de Londres pour cartographier tous les effets variants sur 15 autres gènes de risque de cancer.
Cette étude a été réalisée en collaboration avec le laboratoire de Zhenya Ivakine à l'hôpital pour enfants malades de Toronto, au Canada, le laboratoire de dynamique du cancer de Crick dirigé par Samra Turajlic, et Athina Ganner et ses collègues de l'université de Fribourg en Allemagne. Le financement a été assuré par le Francis Crick Institute, Cancer Research UK, VHL UK/Ireland et la Fondation allemande pour la recherche.
