Des variantes mutées d'un canal ionique particulier provoquent une épilepsie difficile à traiter. Une étude publiée dans la revue Nature Des chercheurs de l'université de Linköping et de la faculté de médecine de Weill Cornell ont récemment découvert qu'un anesthésique couramment utilisé, le propofol, pouvait restaurer la fonction de ce canal ionique. Ces résultats ouvrent la voie au développement de médicaments contre cette maladie à long terme.
Lorsqu'un patient doit être anesthésié pour des interventions médicales, le propofol est souvent utilisé. Chez certains individus, le propofol provoque une baisse de la fréquence cardiaque et un pouls très faible. Cela est dû au fait que le propofol affecte un canal ionique appelé HCN1.
« Le canal ionique HCN1 est également connu sous le nom de canal stimulateur cardiaque, car c'est lui qui détermine le rythme cardiaque et régule certaines cellules nerveuses du cerveau qui ont un comportement rythmique », explique Peter Larsson, professeur de neurophysiologie moléculaire à l'université de Linköping, l'un des chercheurs à l'origine de l'étude publiée dans Nature.
Il existe plusieurs mutations connues dans le canal ionique HCN1 qui provoquent l'épilepsie au début de l'enfance. Ces mutations rendent le canal ionique trop ouvert, libérant ainsi plus d'ions qu'il ne devrait, ce qui peut conduire à une signalisation incontrôlée des cellules nerveuses. L'épilepsie causée par des mutations dans le canal ionique HCN1 est souvent difficile à traiter avec les médicaments actuellement disponibles.
Comme le propofol réduit l’activité du HCN1, des chercheurs de Weill Cornell Medicine et de l’Université de Linköping ont cherché à comprendre en détail comment le médicament interagit avec le canal ionique et l’inhibe. Ce faisant, ils ont fait une découverte inattendue.
« Lorsque nous avons utilisé le propofol sur des variantes mutées du canal ionique, nous avons découvert que le propofol rétablissait en fait la fonction, de sorte que les canaux mutés fonctionnent soudainement comme un canal normal. Je n'ai jamais vu une chose pareille se produire dans aucun autre canal ionique, il est donc vraiment surprenant qu'il ait été possible de restaurer la fonction du canal ionique en utilisant du propofol. »
Peter Larsson, professeur de neurophysiologie moléculaire à l'université de Linköping
Cette découverte a donné aux chercheurs une idée : peut-être que ces nouvelles connaissances pourraient aider à développer de nouveaux médicaments. En modifiant le propofol de manière à ce qu'il n'ait plus d'effet sédatif mais restaure uniquement la fonction des variantes mutées du canal ionique HCN1, il pourrait être possible de développer de nouveaux médicaments antiépileptiques. Inversement, cela pourrait également conduire à des variantes améliorées du propofol, exemptes des effets secondaires sur le rythme cardiaque actuellement associés à ce médicament, pour une utilisation en anesthésie.
Pour développer des variantes modifiées du médicament, il est nécessaire de comprendre exactement comment le propofol se lie au HCN1 et comment se produisent les différents effets. Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont fait une percée à cet égard. L’équipe de recherche de Weill Cornell Medicine a utilisé la cryomicroscopie électronique, une méthode qui permet de voir les atomes individuels dans les molécules. Ils ont réussi à obtenir une image claire de la manière dont le propofol se lie au canal ionique.
« Les structures cryo-EM ont révélé que le propofol se lie à un point chaud mécaniste dans les canaux HCN1, important dans le couplage entre le domaine du capteur de tension et la porte du canal. Les canaux mutants dans cette région ne répondent plus aux stimuli de tension et étaient associés aux épilepsies. La liaison au propofol agit comme une colle pour réparer cette interface dans les canaux mutés et restaurer une fonction appropriée, offrant potentiellement une poignée pharmacologique pratique pour traiter ces maladies », explique Crina Nimigean, professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine.
Le canal ionique lui-même est constitué de deux parties : l'une détecte la tension à travers la membrane cellulaire et est appelée capteur de tension, et l'autre partie forme le canal à travers lequel passent les ions. Dans le canal, il y a une sorte de porte qui contrôle si le canal est ouvert ou fermé.
« Il semble que le propofol rende le canal ionique HCN1 plus fermé qu'il ne devrait l'être. Dans notre étude, nous avons vu que le propofol rendait la forme fermée du canal plus stable. C'est cet effet du propofol qui peut expliquer pourquoi la fréquence cardiaque chute chez certains patients, car les canaux HCN1 ne stimulent pas autant le cœur. Le même effet fait que le propofol rétablit la fonction des canaux HCN1 mutés qui ont causé l'épilepsie, car ces mutations ont rendu les canaux trop ouverts », explique Peter Larsson.
Le propofol semble se positionner entre le capteur de tension du canal ionique et l'ouverture du canal, et permettre aux deux parties de mieux communiquer entre elles. Cette partie du canal ionique n'a pas reçu beaucoup d'attention dans les études précédentes, et l'étude apporte des connaissances importantes sur la fonction du canal ionique.
Pour cette étude, un financement a été reçu des National Institutes of Health, NIH, entre autres.
Faits : Comment les canaux ioniques contrôlent la signalisation nerveuse
La signalisation nerveuse est une impulsion électrique qui se produit lorsque la tension électrique – c'est-à-dire la différence de charge électrique à l'intérieur de la cellule nerveuse par rapport à l'environnement extérieur – change rapidement.
Le changement de tension se produit lorsque différents canaux ioniques sont ouverts ou fermés pour libérer des ions chargés à travers la membrane cellulaire.
Si cela ne se produit pas correctement, les nerfs peuvent envoyer des signaux trop facilement, ce qui peut avoir des conséquences graves, comme des arythmies cardiaques ou des crises d'épilepsie.
