On parle beaucoup aujourd'hui de nouveaux traitements médicaux spectaculaires, comme la thérapie personnalisée contre le cancer à base de cellules immunitaires modifiées ou d'anticorps. Ces traitements sont toutefois très complexes et coûteux et n'ont donc qu'une application limitée. La plupart des thérapies médicales reposent encore sur de petits composés chimiques qui peuvent être produits en grandes quantités et donc à faible coût.
Sommaire
Des milliards de nouvelles molécules en quelques semaines
Le développement de nouvelles thérapies moléculaires se heurte au nombre limité de nouveaux principes actifs que l’on peut trouver à l’aide des techniques actuelles. Une méthode développée dans les années 2000 à Harvard et à l’ETH Zurich promet d’apporter une solution : les bibliothèques chimiques codées par l’ADN (DEL).
Jusqu’à présent, la technologie DEL permettait de produire des millions de composés chimiques et de tester leur efficacité en une seule fois. Cependant, les chercheurs ne pouvaient fabriquer que de petites molécules à partir de quelques éléments chimiques. Des chimistes de l’ETH Zurich ont perfectionné et considérablement amélioré ce procédé.
Avec l'aide de la nouvelle méthode, récemment publiée dans la revue renommée Scienceles chercheurs peuvent désormais synthétiser et tester automatiquement non pas quelques millions, mais des milliards de substances différentes en quelques semaines. La méthode peut également être appliquée pour produire des molécules médicamenteuses beaucoup plus grosses, telles que des peptides en forme d'anneau, qui peuvent être utilisés pour cibler des cibles pharmacologiques supplémentaires.
Créer et tester toutes les combinaisons
Les premières substances actives développées à l'aide de la technologie DEL précoce sont actuellement en phase d'essais cliniques avancés. Cette nouvelle méthode DEL élargit encore une fois considérablement les possibilités. »
Jörg Scheuermann
Lui et son groupe de recherche à l'Institut des sciences pharmaceutiques comptent parmi les pionniers de la technologie DEL, considérée comme la clé pour exploiter dans la pratique les possibilités combinatoires de la production chimique de molécules.
L'objectif de la chimie combinatoire est de produire autant de variantes moléculaires que possible à partir de blocs de construction individuels. Parmi toutes ces combinaisons, les chercheurs sélectionnent celles qui présentent l'activité souhaitée. Le nombre de molécules différentes augmente de manière exponentielle avec le nombre de cycles de synthèse et avec le nombre de blocs de construction différents qui sont combinés dans chaque cycle de synthèse.
Utiliser le code ADN pour identifier les molécules actives
Pour que les chercheurs puissent identifier les différents composés actifs dans la « soupe moléculaire » en pleine croissance des tests d'efficacité, la méthode DEL consiste à associer un fragment court défini d'ADN à la molécule, en parallèle avec chaque élément constitutif du principe actif. Cela crée une séquence d'ADN unique sous forme de code-barres lisible pour chaque combinaison d'éléments constitutifs.
Par exemple, l’ensemble de la soupe de molécules peut être testé pour sa capacité à se lier à une protéine spécifique, et des segments d’ADN individuels peuvent être amplifiés et clairement identifiés à l’aide de la technique PCR (réaction en chaîne par polymérase) familière des tests COVID.
Prévenir la croissance exponentielle de la contamination
La réalité chimique a toutefois jusqu'à présent fortement limité les possibilités de la technologie DEL. Le processus de liaison des fragments d'ADN aux éléments chimiques de base est invariablement fiable, mais l'efficacité avec laquelle ces éléments de base se lient chimiquement varie en fonction de la combinaison. Le code ADN perd ainsi son caractère unique.
Le même code peut non seulement faire référence à la molécule complète avec tous les blocs de construction, mais aussi à des variantes tronquées ne contenant que certains des blocs de construction. Ces impuretés augmentent également de manière exponentielle à chaque cycle de synthèse. Dans la pratique, cela a limité la taille gérable des bibliothèques DEL à des combinaisons de trois à quatre blocs connectés et donc à plusieurs millions de composés différents.
Auto-purification intégrée
L'équipe de recherche de Scheuermann a trouvé un moyen d'éviter la contamination croissante de la bibliothèque moléculaire : purifier la DEL synthétisée jusqu'au dernier élément constitutif. La méthode des chercheurs de l'ETH Zurich repose sur deux éléments principaux. D'une part, la synthèse des molécules est couplée à des particules magnétiques qui peuvent être manipulées facilement et automatiquement. Cela permet, entre autres, des cycles de lavage. D'autre part, l'équipe a introduit un deuxième composant de couplage chimique sur les particules qui ne peut se lier qu'au dernier des éléments constitutifs prévus.
Toutes les molécules tronquées auxquelles il manque, par exemple, le dernier élément constitutif, peuvent être éliminées en une seule étape de lavage. Au final, la bibliothèque ne contient que les molécules qui contiennent tous les éléments constitutifs spécifiés dans le code ADN.
Conflit avec la chimie combinatoire
Aussi élégante que puisse paraître la méthode sur le papier, elle s'est avérée difficile à mettre en œuvre, comme le dit Scheuermann : « Il était particulièrement difficile de trouver des particules magnétiques qui n'interfèrent pas avec le couplage enzymatique des fragments d'ADN. Au cours de leurs projets de doctorat, Michelle Keller et Dimitar Petrov de mon groupe ont investi beaucoup de temps et d'énergie pour s'assurer que la méthode fonctionne de manière fiable. »
L'idée d'effectuer une telle chimie combinatoire sur des particules est née dans les années 1990, mais ce n'est qu'aujourd'hui que les chercheurs de l'ETH Zurich ont pu la mettre en pratique pour la synthèse de bibliothèques.
Des molécules plus diverses et plus grosses
La technologie DEL auto-épuratrice permet non seulement de traiter des bibliothèques beaucoup plus grandes de plusieurs milliards de molécules, mais aussi de synthétiser des molécules plus grosses constituées de cinq éléments constitutifs ou plus. « Auparavant, nous pouvions rechercher de petites substances actives qui s'inséraient comme une clé dans la serrure du site actif des protéines thérapeutiquement pertinentes, mais maintenant nous pouvons également rechercher des substances actives plus grosses. Ces substances actives plus grosses peuvent s'arrimer non seulement aux centres actifs d'une protéine, mais aussi à d'autres zones spécifiques de la surface d'une protéine, par exemple pour l'empêcher de se lier à un récepteur », explique Scheuermann.
La recherche fondamentale en biologie bénéficie également de la possibilité de trouver des molécules qui se lient à certaines surfaces protéiques, car cela permet de marquer et d’examiner les protéines dans leur contexte cellulaire. De plus, la méthode de l’ETH Zurich pourrait être une aubaine pour les grandes initiatives de recherche internationales telles que Target 2035. Cette initiative s’intéresse aux quelque 20 000 protéines humaines et vise à trouver, d’ici 2035, une molécule pour chacune d’entre elles qui se lie spécifiquement à cette protéine et peut ainsi influencer sa fonction.
Service dérivé pour l'industrie et la science
Pour mettre la technologie à la disposition de l'industrie pharmaceutique et de la recherche fondamentale de la manière la plus efficace possible, Scheuermann et son équipe vont créer une entreprise spin-off. Cette entreprise proposera l'ensemble du processus : du développement des collections DEL et de la synthèse automatisée jusqu'aux tests d'efficacité automatisés et à l'identification des molécules à partir de l'ADN. « Nous constatons un intérêt considérable de la part de l'industrie et de la recherche, en particulier pour les molécules cycliques, qui jusqu'à présent n'étaient pas accessibles en grand nombre », explique Scheuermann.
