Le gène KRAS est le gène le plus muté dans le cancer. Les mutations touchent 17 à 25 % des cancers et touchent des millions de patients dans le monde. Il joue un rôle crucial dans la croissance tumorale, car il est important pour favoriser la prolifération incontrôlée des cellules tumorales. Cibler la fonction de KRAS est l'un des principaux objectifs de la découverte de médicaments contre le cancer. Cependant, les traitements actuellement approuvés ne peuvent traiter qu'une seule des nombreuses mutations du gène KRAS, appelée G12C, ce qui laisse plus de la moitié des patients atteints de cancers causés par KRAS sans option de traitement ciblé.
La molécule ACBI3 développée par des équipes multidisciplinaires du laboratoire du professeur Alessio Ciulli et de Boehringer Ingelheim est basée sur une classe de petites molécules appelées PRoteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs). ACBI3 s'est avérée capable d'éliminer rapidement 13 des 17 mutants KRAS les plus courants avec une puissance et une sélectivité élevées. La dégradation de KRAS par ACBI3 s'est également avérée plus efficace que l'utilisation de petites molécules inhibitrices de KRAS et a induit une régression tumorale efficace dans des modèles murins, validant la dégradation de KRAS comme un nouveau concept thérapeutique.
« C'est passionnant de collaborer avec Boehringer Ingelheim pour explorer une nouvelle voie thérapeutique pour tant de patients atteints de cancer qui en ont besoin. »
Professeur Ciulli, directeur du CeTPD, auteur correspondant de l'étude
« En unissant nos forces avec des partenaires externes qui partagent notre vision et notre volonté d'innover dans de nouveaux médicaments, et avec des leaders scientifiques tels que le professeur Ciulli, l'un des pionniers mondiaux des PROTAC et des colles moléculaires, nous pouvons explorer tout le potentiel de nouvelles pistes thérapeutiques », a déclaré le Dr Peter Ettmayer, co-auteur correspondant de l'étude et responsable de Drug Discovery Vienna chez Boehringer Ingelheim.
Une nouvelle façon de combattre les cellules tumorales
Les PROTAC représentent une nouvelle classe de candidats médicaments avec le potentiel de s'attaquer à des cibles cancéreuses, qui étaient auparavant considérées comme « non médicamenteuses », en les dégradant.
Les PROTAC sont constituées de deux petites molécules. L'une des deux « branches » se lie à la protéine cible responsable de la maladie. L'autre « branche » recrute une protéine appelée ligase E3 qui fait partie du système d'élimination naturel de la cellule (l'ubiquitine-protéasome). Une fois à proximité, la ligase E3 marque la protéine cible, la qualifiant de « périmée », de sorte qu'elle est ensuite rapidement dégradée par l'ubiquitine-protéasome.
Découvrir ACBI3
Pour obtenir ce composé, l'équipe, codirigée par Johannes Popow, Christiane Kofink et Andreas Gollner chez Boehringer Ingelheim à Vienne et William Farnaby à Dundee (co-premiers auteurs), a entrepris de cibler directement une gamme aussi large que possible de mutations oncogènes KRAS en concevant rationnellement des dégradeurs pour elles, au lieu de tenter de les inhiber, ce qui est l'approche la plus couramment utilisée pour les cibles cancéreuses.
En partant de petites molécules de haute qualité pour KRAS à une extrémité, liées à la protéine E3 ligase von Hippel-Lindau (VHL) à l'autre extrémité, ils ont identifié un premier composé très prometteur pour rapprocher les deux protéines au point de les « coller » ensemble, une caractéristique souvent qualifiée de « colle moléculaire ». Cela a offert à l'équipe un point de départ intéressant pour des recherches plus approfondies.
L'équipe a réussi à co-cristalliser les trois composants KRAS, PROTAC et VHL. Grâce à la cristallographie aux rayons X, ils ont pu visualiser la structure de ce complexe jusqu'au moindre détail atomique, ce qui leur a permis de comprendre comment la petite molécule était capable de recruter les deux protéines ensemble. Sur la base de cette compréhension, l'équipe a pu améliorer le composé et renforcer son activité de dégradateur étape par étape, de manière rationnelle et ciblée.
Unir nos forces à celles de la communauté scientifique mondiale
Il est important de noter que Boehringer Ingelheim prévoit de rendre le composé de dégradation de KRAS ACBI3 librement disponible pour la communauté scientifique via son portail opnMe®, sans aucune condition, ce qui pourrait catalyser les recherches futures sur cette cible importante.
opnMe® est le portail scientifique ouvert de Boehringer Ingelheim. Il met à profit l'innovation en mettant en relation les meilleurs experts du monde entier avec les scientifiques de Boehringer.® favorise l'innovation scientifique indépendante avec des molécules gratuites et de haute qualité à des fins de recherche, le financement de la recherche pour de nouvelles idées sur des molécules sélectionnées ou des questions scientifiques et des bourses PostDoc.
« Le partage de cet outil avec l’ensemble de la communauté scientifique permettra aux scientifiques d’étudier les conséquences et le potentiel de la dégradation d’une protéine clé du cancer dans le but ultime de transformer la vie des personnes atteintes de cancer », a ajouté le Dr Ettmayer.
