La recherche montre que le sémaglutide améliore non seulement la mémoire et l'apprentissage dans les modèles atteints de la maladie d'Alzheimer, mais réduit également les plaques et les protéines nocives, tout en rétablissant les effets neuroprotecteurs de l'ocytocine.
Étude : Le sémaglutide améliore la maladie d'Alzheimer et restaure l'ocytocine chez les souris APP/PS1 et les modèles organoïdes de cerveau humain. Crédit d'image : Marko Aliaksandr/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Biomédecine et pharmacothérapieun groupe de chercheurs a étudié les effets thérapeutiques du sémaglutide dans la maladie d'Alzheimer (MA) et a identifié ses cibles moléculaires dans des modèles organoïdes de cerveau murin et humain.
Sommaire
Arrière-plan
La MA est une maladie neurodégénérative mondiale qui touche principalement les personnes âgées, entraînant un déclin cognitif, une perte de mémoire et une réduction des capacités fonctionnelles.
Malgré des progrès significatifs dans la recherche, il n’existe actuellement aucun remède et les traitements existants ne font que gérer les symptômes sans arrêter la progression de la maladie. La prévalence de la MA augmente avec le vieillissement de la population, ce qui en fait un problème de santé publique crucial.
Des recherches récentes suggèrent que les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), notamment le sémaglutide, présentent un potentiel neuroprotecteur dans les modèles de MA en réduisant l'inflammation, l'accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) et l'hyperphosphorylation de la protéine tau. Ces effets peuvent être médiés par des voies clés telles que la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR, impliquée dans la survie cellulaire et la neuroprotection. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer leur efficacité thérapeutique chez l’homme.
À propos de l'étude
Toutes les expériences sur les animaux ont été menées conformément au Guide des National Institutes of Health pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire dans l'étude. Souris transgéniques mâles de cinq mois de protéine précurseur amyloïde/préséniline 1 (APP/PS1), élevées à partir de promoteur de protéine prion-protéine précurseur amyloïde humaine avec des mutations K595N et M596L (PrP-hAPPK595N/M596L) et de promoteur de protéine prion-préséniline humaine 1 avec une délétion des lignées transgéniques de l'exon 9 (PrP-hPS1dE9), ont été utilisées. Des souris C57BL/6J de type sauvage (WT) de même âge ont servi de témoins. Les animaux ont été hébergés dans des conditions contrôlées avec un cycle lumière/obscurité de 12 heures et avaient accès à volonté à la nourriture et à l’eau.
Les souris APP/PS1 ont été divisées au hasard en trois groupes : traités avec le véhicule, traités avec le donépézil et traités avec le sémaglutide. Le donépézil a été administré par voie orale, tandis que le sémaglutide a été administré par voie sous-cutanée pendant six mois. Les souris WT ont reçu de l'eau bidistillée comme contrôle.
Pour évaluer la fonction cognitive, les tests du labyrinthe aquatique de Morris et du labyrinthe de Barnes ont été utilisés. Ces tests mesuraient les capacités d’apprentissage et de mémoire avec des essais sur plateforme cachée et des évaluations de la mémoire spatiale. La performance a été enregistrée à l'aide de systèmes de suivi vidéo.
D'autres tests comportementaux, tels que le comportement de construction de nids et des tests d'évitement actif, ont également été effectués pour évaluer les capacités cognitives et de mémoire générales.
Des échantillons de tissus de souris traitées ont été collectés pour analyse biochimique, notamment des analyses de protéines et d'acide ribonucléique (ARN). Des analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS et les résultats ont été considérés comme significatifs lorsque les valeurs P étaient inférieures à 0,05.
Résultats de l'étude
Il a été démontré que le sémaglutide améliore la capacité d'apprentissage et la mémoire chez les souris APP/PS1, connues pour présenter un déclin cognitif et développer des plaques amyloïdes à l'âge de 6 mois.
Pour évaluer les effets cognitifs du Sémaglutide, plusieurs tests comportementaux ont été réalisés sur des souris APP/PS1 âgées de 6 mois après 3 et 6 mois de traitement.
Dans le test du labyrinthe de Barnes, les souris modèles non traitées ont mis beaucoup plus de temps à trouver la boîte cible que les souris WT, ce qui indique un déficit cognitif.
Cependant, les souris traitées avec le Semaglutide ou le Donepezil ont montré des performances améliorées, avec des latences plus courtes pour atteindre la zone cible, ce qui suggère une capacité d'apprentissage améliorée.
De même, dans le test du labyrinthe aquatique de Morris, le groupe modèle APP/PS1 a affiché une latence plus longue pour trouver la plate-forme cachée, mais les souris traitées au sémaglutide ont démontré des performances plus rapides, indiquant des améliorations de l'apprentissage spatial et de la mémoire.
Les souris traitées au sémaglutide ont également démontré des améliorations dans leur fonctionnement quotidien, comme en témoigne leur comportement en matière de construction de nids. Les souris traitées avec le sémaglutide ont surpassé de manière significative les souris APP/PS1 non traitées dans la construction de nids, ce qui suggère des capacités améliorées dans les activités quotidiennes.
Malgré ces améliorations cognitives, les performances de la mémoire pendant la phase de rétention du test du labyrinthe aquatique de Morris sont restées inchangées.
Le sémaglutide a également réduit la charge de plaque amyloïde et les niveaux de protéine Tau dans les tissus cérébraux des souris APP/PS1. L'analyse immunohistochimique a révélé que les souris APP/PS1 non traitées présentaient des plaques amyloïdes significativement plus grandes et des taux plus élevés de protéines Aβ1-40 et Aβ1-42 par rapport aux souris WT.
Le traitement au sémaglutide a diminué de manière significative la zone de plaque amyloïde et a réduit les niveaux d'Aβ1-40 et d'Aβ1-42 dans les tissus cérébraux.
Bien que le sémaglutide ait réduit les niveaux globaux de protéine Tau, l'étude a noté que les niveaux de Tau phosphorylés (p-Tau) sont restés inchangés dans l'hippocampe, ce qui indique que la réduction peut principalement affecter les niveaux totaux de Tau. Ces résultats suggèrent que le sémaglutide peut réduire la pathologie amyloïde et l'accumulation de Tau chez les souris APP/PS1.
En outre, le sémaglutide s'est avéré réduire la neuroinflammation en diminuant l'expression de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et de la molécule adaptatrice ionisée de liaison au calcium 1 (Iba1) dans les tissus cérébraux, marqueurs de l'activation des astrocytes et des microglies, respectivement. Cela indique que le sémaglutide atténue la réponse neuroinflammatoire associée à la MA.
Les chercheurs ont également mesuré les niveaux de BACE1, une enzyme impliquée dans la production d'amyloïde, et n'ont trouvé aucun changement significatif dans sa concentration sérique après le traitement, ce qui indique que les effets du sémaglutide pourraient ne pas impliquer de modulation de BACE1.
Enfin, le séquençage de l'ARN du tissu hippocampique de souris traitées au sémaglutide a révélé une régulation positive de l'expression de l'ocytocine (OXT), qui était significativement réduite chez les souris APP/PS1 non traitées. Cette nouvelle découverte suggère que l'ocytocine pourrait jouer un rôle clé dans les effets neuroprotecteurs du sémaglutide et pourrait interagir avec les voies de signalisation du GLP-1 dans le cerveau.
Conclusions
Pour résumer, l’analyse comportementale chez la souris a démontré une amélioration des capacités cognitives, notamment en matière d’apprentissage et de mémoire. Les évaluations biochimiques ont révélé une réduction du dépôt de plaque amyloïde, une modulation des niveaux de protéine Tau et une régulation négative de GFAP et d'Iba1 dans les tissus cérébraux de souris.
Dans les modèles organoïdes humains, le sémaglutide a augmenté l'expression d'OXT et réduit les niveaux de p-Tau, Aβ et GFAP. Ces effets se sont révélés dépendants de la dose, des concentrations plus élevées de sémaglutide entraînant des réductions plus prononcées des marqueurs de la MA. Ces résultats suggèrent que le sémaglutide pourrait exercer ses effets neuroprotecteurs via l'interaction du récepteur GLP-1 et de l'OXT, soulignant le potentiel de l'OXT en tant que cible thérapeutique pour la MA.
