Un groupe multi-institutionnel de chercheurs dirigé par l'Institut Hubrecht et l'Institut de biologie humaine de Roche a développé des stratégies pour identifier les régulateurs de la sécrétion hormonale intestinale. En réponse à la nourriture reçue, ces hormones sont sécrétées par des cellules rares productrices d’hormones dans l’intestin et jouent un rôle clé dans la gestion de la digestion et de l’appétit. L'équipe a développé de nouveaux outils pour identifier des « capteurs de nutriments » potentiels sur ces cellules productrices d'hormones et étudier leur fonction. Cela pourrait aboutir à de nouvelles stratégies pour interférer avec la libération de ces hormones et ouvrir la voie au traitement de divers troubles du métabolisme ou de la motilité intestinale. Les travaux seront présentés dans un article dans Sciencele 18 octobre.
L'intestin agit comme une barrière vitale. Il protège le corps des bactéries nocives et des niveaux de pH très dynamiques, tout en permettant aux nutriments et aux vitamines de pénétrer dans la circulation sanguine. L’intestin abrite également des cellules endocriniennes, qui sécrètent de nombreuses hormones régulant les fonctions corporelles. Ces cellules entéroendocrines (CEE, cellules endocrines de l'intestin) sont des cellules très rares qui libèrent des hormones en réponse à divers déclencheurs, tels que l'étirement de l'estomac, les niveaux d'énergie et les nutriments contenus dans les aliments. Ces hormones régulent à leur tour des aspects clés de la physiologie en réponse à la nourriture entrante, tels que la digestion et l’appétit. Ainsi, les CEE sont les premiers intervenants du corps à la nourriture entrante, et instruisent et préparent le reste du corps à ce qui arrive.
Les médicaments qui imitent les hormones intestinales, notamment le GLP-1, sont très prometteurs pour le traitement de multiples maladies métaboliques. La manipulation directe des CEE pour ajuster la sécrétion hormonale pourrait ouvrir la voie à de nouvelles options thérapeutiques. Cependant, il est difficile de comprendre comment influencer efficacement la libération d’hormones intestinales. Les chercheurs ont eu du mal à identifier les capteurs des CEE, car les CEE eux-mêmes représentent moins de 1 % des cellules de l'épithélium intestinal, et de plus les capteurs de ces CEE sont exprimés en faibles quantités. Les études actuelles reposent principalement sur des modèles murins, même si les signaux auxquels répondent les CEE de souris sont probablement différents de ceux auxquels répondent les CEE humaines. Par conséquent, de nouveaux modèles et approches étaient nécessaires pour étudier ces signaux.
Cellules entéroendocrines dans les organoïdes
L'équipe Hubrecht a déjà développé des méthodes pour dériver de grandes quantités de CEE dans les organoïdes humains. Les organoïdes contiennent les mêmes types de cellules que l'organe dont ils sont issus et sont donc utiles pour explorer le développement et la fonction de cellules telles que les CEE. En utilisant une protéine spéciale Neurogenin-3, les chercheurs ont pu générer un nombre élevé de CEE.
Dans le passé, les chercheurs de Hubrecht ont développé un moyen d'augmenter le nombre de CEE dans les organoïdes de l'intestin. Étant donné que les CEE ont différents capteurs et profils hormonaux dans différentes régions de l'intestin, l'étude de ces cellules rares nécessite que les chercheurs fabriquent des organoïdes enrichis en CEE de toutes ces différentes régions. Dans la présente étude, l'équipe a réussi à enrichir les CEE en organoïdes d'autres parties. du système digestif, y compris l'estomac. Comme le véritable estomac, ces organoïdes de l'estomac répondent aux inducteurs connus de la libération d'hormones et sécrètent de grandes quantités de l'hormone ghréline, également appelée « hormone de la faim » car elle joue un rôle clé dans la signalisation de la faim au cerveau. Ceci confirme que ces organoïdes peuvent être utilisés pour étudier la sécrétion hormonale dans les CEE.
Capteurs CEE
Les CEE étant rares, les chercheurs ont eu du mal à en dresser le profil. Dans la présente étude, l’équipe a identifié un soi-disant marqueur de surface, appelé CD200, sur les CEE humaines. Les chercheurs ont utilisé ce marqueur de surface pour isoler un grand nombre de CEE humaines des organoïdes et étudier leurs capteurs. Cela a révélé de nombreuses protéines réceptrices qui n’avaient pas encore été identifiées dans les CEE. L’équipe a ensuite stimulé les organoïdes avec des molécules qui activeraient ces récepteurs et identifié plusieurs nouveaux récepteurs sensoriels qui contrôlent la libération d’hormones. Lorsque ces récepteurs étaient inactivés à l’aide de l’édition génétique basée sur CRISPR, la sécrétion hormonale était souvent bloquée.
Grâce à ces données, les chercheurs peuvent désormais prédire comment les CEE humaines réagissent lorsque certains récepteurs sensoriels sont activés. Leurs découvertes ouvrent ainsi la voie à des études supplémentaires pour explorer les effets de ces activations de récepteurs. Les organoïdes enrichis en CEE permettront à l'équipe de réaliser des études plus vastes et impartiales pour identifier de nouveaux régulateurs de la sécrétion hormonale. Ces études pourraient éventuellement déboucher sur des thérapies pour les maladies métaboliques et les troubles de la motilité intestinale.
