Avez-vous déjà eu le nez qui démange ou, pire encore, un endroit inaccessible dans le dos qui vous rend fou ? Imaginez maintenant une démangeaison qui refuse de disparaître, peu importe la force ou la durée de votre grattement. Selon le neuroimmunologue Juan Inclan-Rico de l'Université de Pennsylvanie, ces démangeaisons persistantes, ou prurit, pourraient en fait constituer l'une des premières lignes de défense de la peau contre les envahisseurs nuisibles.
« C'est gênant, c'est ennuyeux, mais les sensations comme la douleur et les démangeaisons sont cruciales. Elles sont omniprésentes, surtout lorsqu'il s'agit d'infections cutanées », explique Inclan-Rico, chercheur postdoctoral au Herbert Lab de la Penn's School of Veterinary Medicine. , qui a exploré ce qu'il appelle « l'immunité sensorielle », l'idée selon laquelle « si vous pouvez la ressentir, vous pouvez y réagir ». Les démangeaisons, explique-t-il, sont le moyen utilisé par le corps pour détecter les menaces telles que les infections cutanées avant qu'elles ne puissent s'installer.
Mais dans un article récent publié dans Immunologie naturelleDe'Broski Herbert, professeur de pathobiologie à Penn Vet, et son équipe ont renversé cette théorie. Ils mettent en lumière comment un ver parasite, Schistosoma mansonipeut se faufiler dans le corps humain en évitant ce mécanisme de défense, contournant ainsi entièrement la réponse aux démangeaisons. Et bien qu'il existe des traitements prophylactiques pour ceux qui pourraient rencontrer S. mansoniles options pour traiter une personne qui a été exposée sans le savoir sont relativement rares, et ces résultats de recherche ouvrent la voie à la résolution de cette préoccupation.
Ces douves sanguines, qui comptent parmi les parasites les plus répandus chez l'homme, infectant près de 250 millions de personnes, ont apparemment évolué pour bloquer les démangeaisons, ce qui leur permet de pénétrer plus facilement dans l'organisme sans être détectées. Nous voulions donc comprendre comment ils procédaient. Quels sont les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la manière dont ils désactivent une alarme sensorielle aussi essentielle ? Et qu’est-ce que cela peut nous apprendre sur l’appareil sensoriel qui nous pousse à gratter une démangeaison embêtante ? »
Inclan-Rico, chercheur postdoctoral au Herbert Lab de la Penn's School of Veterinary Medicine
Toutes les réactions ne sont pas égales
Inclan-Rico affirme que la recherche a véritablement commencé lorsque son projet a révélé que certaines souches de souris étaient plus sensibles à l'infection de S. mansoni. « Plus précisément, certaines souris présentaient un nombre plus élevé de parasites qui traversaient avec succès tout le corps après pénétration cutanée. »
Heather Rossi, chercheuse principale au laboratoire Herbert et co-auteur de l'étude, affirme que cela a motivé l'équipe à étudier l'activité neuronale en jeu, avec une attention particulière accordée aux neurones MrgprA3, qui sont généralement associés à l'immunité et aux démangeaisons.
Ils ont ensuite regardé comment un « cousin » de S. mansoni on le trouve généralement chez les espèces aviaires, mais il a été démontré qu'il provoque des démangeaisons du nageur chez les humains, et ils ont découvert une différence marquée entre la réaction ou l'absence de réaction chez les souris.
« Alors que les schistosomes aviaires déclenchaient de fortes démangeaisons au niveau de la peau, S. mansoni n'a pas pu provoquer cette réaction », dit Rossi. « De plus, lorsque nous avons introduit la chloroquine – un médicament antipaludique connu pour provoquer un prurit en interagissant avec MrgprA3 – chez les souris traitées avec S. mansoni antigènes, nous avons constaté que les démangeaisons étaient presque entièrement bloquées.
Un regard plus attentif
Pour étudier plus en détail la biochimie impliquée dans S. mansoni Pour contourner les neurones MrgprA3, les chercheurs ont utilisé une stratégie à trois volets : utiliser la lumière pour activer génétiquement les neurones de la peau de l'oreille avant l'infection, administrer de la chloroquine et réduire génétiquement la population de neurones MrgprA3 chez les souris.
« Il s'avère que l'activation de ces neurones bloque l'entrée », explique Inclan-Rico. « Cela crée, pensons-nous, un environnement inflammatoire au sein de la peau qui empêche l'entrée et la dissémination des parasites, ce qui est particulièrement frais. »
Membres du laboratoire Herbert (de gauche à droite) : Ulrich Femoe, Heather Rossi, Adriana Stephenson, Evonne Jean, Annabel Ferguson, De'Broski Herbert, Juan Inclan Rico, Heidi Winters, Camila Napuri, Li-Yin Hung, Olufemi Akinkuotu. (Crédit : Adriana Stephenson)
Le laboratoire Herbert a étudié les parasites qui pénètrent dans la peau, migrent à travers les couches de tissu conjonctif jusqu'à ce qu'ils trouvent un vaisseau sanguin et tracent leur route vers les poumons. Là, ils muent vers un autre stade larvaire, puis utilisent le foie et la veine porte pour se frayer un chemin vers les intestins à l'âge adulte où ils pondent des œufs, entraînant des symptômes caractéristiques chez l'homme comme un gonflement abdominal, de la fièvre et des douleurs.
« Donc, comme vous pouvez l'imaginer, s'il y a moins de parasites pénétrant dans le corps lors de l'infection initiale, et aussi moins de parasites pénétrant dans les poumons », explique Inclan-Rico. « Cela suggère deux choses : que l'activation de ces neurones bloque l'entrée des parasites et inhibe également leur dissémination dans le corps. » Les chercheurs ont également découvert que les souris ayant subi l’ablation de MrgprA3 présentaient une augmentation du nombre d’infections parasitaires pulmonaires.
Diaphonie subcellulaire
Sachant que les neurones MrgprA3 étaient impliqués dans le blocage des parasites, l’équipe a émis l’hypothèse qu’il pourrait y avoir une diaphonie entre ces cellules et les cellules immunitaires. Elle a donc commencé à étudier la relation entre ces deux classes.
« Lorsque nous avons activé MrgprA3, cela a augmenté le nombre de macrophages dans la peau », explique Inclan-Rico. « Ce sont les globules blancs qui entrent généralement et engloutissent les éléments infectieux. Ainsi, lorsque nous avons épuisé les macrophages, nous avons vu qu'il s'agissait en fait d'une relation causale, que les neurones étaient fonctionnellement liés à la réponse des macrophages, car sans eux, l'infection par le ver n'a pas été bloquée du tout. »
Ensuite, l’équipe Herbert a cherché à trouver les molécules de signalisation spécifiques impliquées et a découvert qu’en aval de l’activation de MrgprA3, le neuropeptide CGRP était libéré, démontrant que ce neuropeptide joue un rôle clé dans la communication neurone-cellule immunitaire.
« Le CGRP agit comme un messager entre les neurones et les macrophages », explique Inclan-Rico, « et cette signalisation déclenche l'activation des cellules immunitaires au niveau du site de l'infection, ce qui aide à contenir le parasite ».
Cependant, le CGRP n'agissait pas seul puisque l'équipe a découvert que la protéine nucléaire IL-33, généralement connue comme signal d'alarme émis par les cellules endommagées, jouait un rôle surprenant et important. Lorsqu’ils ont examiné les macrophages, ils ont découvert que l’IL-33 n’était pas seulement réduite, mais agissait plutôt au sein du noyau cellulaire.
« Jusqu'à présent, les gens pensaient simplement que l'IL-33 était une protéine nucléaire, mais nous ne savions pas exactement ce qu'elle y faisait. On pensait plutôt que son rôle était celui d'un facteur sécrété, soit comme conséquence de la mort cellulaire. ou potentiellement de cellules immunitaires qui le sécrètent directement », explique Rossi. « Mais nous avons réalisé un certain nombre d'expériences pour prouver qu'en fait, l'IL-33 dans les macrophages contrôle l'accessibilité de l'ADN, ouvrant essentiellement le matériau d'emballage étanche de l'ADN et permettant l'expression de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF. »
Cet environnement pro-inflammatoire est essentiel pour former une barrière protectrice qui empêche le parasite de progresser plus loin dans le corps.
« C'est un processus en deux étapes », explique Inclan-Rico. « Tout d'abord, les neurones MrgprA3 libèrent du CGRP, qui envoie des signaux aux macrophages. Ensuite, l'IL-33 contenue dans les noyaux des macrophages est considérablement réduite, ce qui améliore la réponse inflammatoire et aide à bloquer l'entrée du parasite. »
Fait intéressant, ils ont également découvert que lorsque l’IL-33 était génétiquement supprimée des macrophages, la réponse protectrice induite par les démangeaisons des neurones était perdue.
« Cela nous indique que les neurones orchestrent toute cette défense, mais qu'ils ont besoin des macrophages – et spécifiquement de l'IL-33 dans ces macrophages – pour monter une réponse immunitaire complète », explique Herbert.
Pour l’avenir, le laboratoire Herbert prévoit d’approfondir la compréhension des mécanismes à l’origine de cette communication neurone-immunitaire.
« Nous souhaitons vraiment identifier les molécules que les parasites utilisent pour supprimer les neurones et savoir si nous pouvons exploiter ces connaissances pour bloquer plus efficacement l'entrée des parasites », explique Herbert. Ils espèrent également identifier d’autres molécules, au-delà du CGRP et de l’IL-33, impliquées dans cette voie de signalisation.
« Si nous pouvons identifier les composants exacts que les parasites ciblent pour échapper à la réponse des démangeaisons, nous pourrions développer de nouvelles approches thérapeutiques qui non seulement traitent les infections parasitaires, mais offrent potentiellement un soulagement à d'autres affections liées aux démangeaisons comme l'eczéma ou le psoriasis », explique Herbert.
