De nouvelles recherches révèlent le rôle surprenant du microbiote intestinal dans le vieillissement et mettent en évidence des thérapies prometteuses pour contrecarrer ses effets sur la santé cellulaire.
Étude : La phénylacétylglutamine d’origine microbienne intestinale accélère la sénescence cellulaire de l’hôte. Crédit d'image : Tatiana Shepeleva/Shutterstock
Une étude récente publiée dans la revue Vieillissement naturel ont étudié le rôle de la phénylacétylglutamine (PAGln) dérivée du microbiote intestinal dans la sénescence cellulaire et son lien avec le vieillissement. Dans cette étude, une équipe de chercheurs chinois a exploré comment les changements liés à l’âge dans le microbiote intestinal élèvent les niveaux de PAGln et déclenchent un dysfonctionnement mitochondrial et des dommages à l’acide désoxyribonucléique (ADN).
Sommaire
Arrière-plan
Le vieillissement est influencé par de multiples facteurs, notamment des éléments génétiques et environnementaux. Par ailleurs, si la variabilité génétique n’explique pas entièrement l’hétérogénéité observée dans le vieillissement, le microbiote intestinal apparaît comme un facteur déterminant majeur des trajectoires de vieillissement. Les modifications de la composition du microbiote intestinal qui surviennent avec l’âge sont souvent marquées par une diversité réduite et une perte de taxons bactériens clés.
De plus, des expériences dans lesquelles le microbiote a été transféré entre des souris jeunes et âgées ont suggéré que les changements microbiens accélèrent le vieillissement et que les processus de vieillissement sont potentiellement médiés par des métabolites microbiens. Des composés tels que le PAGln et le triméthylamine-N-oxyde ont été associés à des maladies liées à l'âge, soulignant leur importance dans les mécanismes du vieillissement. Cependant, l’effet de ces métabolites sur le vieillissement physiologique reste mal compris.
En outre, la sénescence cellulaire, provoquée par des dommages à l’ADN et une régulation perturbée du cycle cellulaire, est une caractéristique clé du vieillissement. Comprendre les voies et les métabolites qui contribuent à la sénescence est également essentiel pour aborder les processus biologiques sous-jacents au vieillissement.
L'étude actuelle
Dans la présente étude, l’équipe de recherche a utilisé une combinaison d’approches in vitro, in vivo et analytiques pour étudier le rôle de PAGln dans la sénescence cellulaire. Des échantillons de plasma et de matières fécales provenant d'une cohorte d'individus en bonne santé âgés de 22 à 104 ans ont été analysés pour identifier les métabolites associés à l'âge.
De plus, un profilage métabolomique ciblé et un séquençage métagénomique ont été utilisés pour détecter PAGln et son précurseur, l'acide phénylacétique. Des modèles statistiques avancés, notamment des analyses forestières aléatoires, ont également été utilisés pour confirmer la corrélation entre les niveaux de PAGln et l'âge.
Les études in vitro impliquaient le traitement de cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine et de fibroblastes pulmonaires fœtaux primaires avec des concentrations physiologiques de PAGln. Les cellules ont ensuite été évaluées pour détecter les marqueurs de sénescence cellulaire, notamment l’activité β-galactosidase et les inhibiteurs du cycle cellulaire. Des indicateurs supplémentaires de sénescence, tels que la fonction mitochondriale et les dommages à l'ADN, ont également été examinés.
Pour l’analyse in vivo, les chercheurs ont utilisé des modèles murins et administré des injections intrapéritonéales de PAGln pendant quatre semaines. La sénescence cellulaire dans les tissus rénaux et pulmonaires a été évaluée par coloration histologique, immunoblot et séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) unicellulaire. L’étude comprenait également des analyses de réseaux de coabondance pour explorer les espèces du microbiote intestinal et les voies liées à la production de PAGln.
De plus, une analyse métagénomique fonctionnelle a été réalisée pour identifier les gènes bactériens contribuant à la synthèse de l'acide phénylacétique. Des espèces telles que Gordonibacter pamelaeae ont été constatés qu'ils contribuent de manière significative à la production d'acide phénylacétique, aux côtés de Clostridium scindens. Les cultures fécales de groupes jeunes et âgés ont également été évaluées afin de déterminer la capacité microbienne de production d'acide phénylacétique.
Les chercheurs ont également testé des interventions visant à bloquer les effets du PAGln. L'inhibition pharmacologique de la signalisation des récepteurs adrénergiques et les thérapies sénolytiques qui éliminent les cellules sénescentes ont été testées pour évaluer leur capacité à prévenir la sénescence induite par PAGln chez la souris.
Principales conclusions
Les résultats suggèrent que les niveaux de PAGln dérivés du microbiote intestinal augmentent de manière significative avec l’âge et sont en corrélation avec les marqueurs physiologiques du vieillissement. De plus, PAGln a été identifié comme un métabolite clé responsable de la sénescence cellulaire via un dysfonctionnement mitochondrial et des dommages à l'ADN.
Dans les cellules humaines traitées avec PAGln, une augmentation dose-dépendante des marqueurs de sénescence, tels que l'inhibiteur de kinase dépendant de la cycline p21 et le variant d'histone phosphorylé γ-H2AX, a été observée. Ce processus a également activé les voies de signalisation de la protéine kinase activée par l'adrénorécepteur-adénosine monophosphate (AMPK), ce qui a perturbé la dynamique mitochondriale et élevé les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène.
Chez la souris, l'exposition chronique au PAGln a entraîné une sénescence cellulaire dans les tissus rénaux et pulmonaires, ce qui a été confirmé par une augmentation des marqueurs associés à la sénescence et une altération de la morphologie mitochondriale. Le séquençage de l'ARN unicellulaire a également révélé que des types de cellules spécifiques, tels que les cellules endothéliales et les macrophages, présentaient une expression génique liée à la sénescence plus élevée après le traitement par PAGln. Dans les poumons, les fibroblastes présentaient également des marqueurs élevés de sénescence.
En outre, l’étude a démontré que les modifications microbiennes intestinales associées au vieillissement améliorent la production d’acide phénylacétique, un précurseur du PAGln. Les individus plus âgés présentaient une plus grande abondance d’espèces bactériennes dotées de gènes producteurs d’acide phénylacétique, tels que Clostridium scindens et Gordonibacter pamelaeae. De plus, des analyses fonctionnelles ont montré que les échantillons fécaux provenant de donneurs plus âgés avaient une plus grande capacité à convertir la phénylalanine alimentaire en acide phénylacétique.
Cependant, l’étude a également démontré que les interventions pharmacologiques ciblant la signalisation des récepteurs adrénergiques et les thérapies sénolytiques réduisaient efficacement la sénescence induite par PAGln chez la souris. Ces résultats ont mis en évidence le rôle de PAGln dans le vieillissement cellulaire et son potentiel en tant que cible thérapeutique pour atténuer le déclin lié à l'âge.
Conclusions
En résumé, les chercheurs ont découvert que le PAGln, un métabolite dérivé du microbiote intestinal, contribue de manière significative à la sénescence et au vieillissement cellulaires par le biais d’un dysfonctionnement mitochondrial et de dommages à l’ADN. L'étude a identifié les voies microbiennes et hôtes liées à la production de PAGln, mettant en évidence leurs altérations associées à l'âge.
En outre, l’utilisation réussie d’inhibiteurs pharmacologiques et de thérapies sénolytiques pour contrecarrer les effets du PAGln a offert une voie d’intervention thérapeutique prometteuse, soulignant le potentiel du ciblage des métabolites dérivés du microbiote intestinal pour lutter contre le déclin cellulaire lié à l’âge.
