L'étude identifie la chlorcyclizine comme traitement potentiel pour réduire l'accumulation de protoporphyrine-IX et les lésions hépatiques dans les modèles expérimentaux d'EPP.
Étude: La voie de l'histamine est une cible pour traiter la protoporphyrie érythropoïétique hépatique expérimentale. Crédit d’image : luchschenF/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans le Cellulaire et Moléculaire Gastro-entérologie et Hépatologieun groupe de chercheurs a évalué le rôle de la voie de l'histamine dans l'accumulation de protoporphyrine-IX (PP-IX) et a évalué le potentiel thérapeutique de la chlorcyclizine et des antihistaminiques pour traiter les maladies du foie dans la protoporphyrie érythropoïétique (PPE) (une maladie génétique provoquant l'accumulation de PP-IX , conduisant à une photosensibilité).
Sommaire
Arrière-plan
L'EPP résulte d'une activité ferrochélatase réduite, provoquant une accumulation de PP-IX dans le foie et les précurseurs érythroïdes. Bien que la photosensibilité cutanée soit le principal symptôme, 10 à 25 % des patients développent un dysfonctionnement hépatique, 1 à 4 % évoluant vers une insuffisance hépatique terminale nécessitant une transplantation.
Les traitements actuels atténuent les symptômes cutanés mais ne parviennent pas à traiter les maladies du foie, laissant ainsi un vide thérapeutique critique. L'histamine et les mastocytes ont été impliqués dans la pathologie hépatique, suggérant de nouvelles cibles d'intervention.
Des recherches plus approfondies sont essentielles pour explorer le rôle mécaniste de la voie de l'histamine et son potentiel pour développer des thérapies ciblées pour les maladies hépatiques associées à l'EPP.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les méthodes impliquaient un criblage de médicaments à haut débit à l’aide d’un modèle de poisson zèbre pour identifier les composés réduisant l’accumulation de PP-IX. Des larves de poisson zèbre transgénique ont été injectées avec de l'acide δ-aminolévulinique (ALA) et de la déféroxamine (DFO), induisant une surproduction de PP-IX.
L'imagerie par fluorescence a été utilisée pour évaluer les taux hépatiques de PP-IX, conduisant à l'identification de la chlorcyclizine (CCZ) comme composé prometteur.
Des études de validation ont été menées sur des hépatocytes primaires de souris traitées à l'ALA et au DFO et sur deux modèles murins d'EPP- le mutant Ferrochelatase 1 avec un pedigree de souris Pas (Fechm1Pas) et des souris nourries avec un régime porphyrinogène contenant du 3,5-diéthoxycarbonyl-1, 4-dihydrocollidine (DDC).
Les taux de PP-IX dans le plasma, le foie et les selles ont été mesurés par fluorescence et une analyse histologique a évalué la morphologie du foie. La translocation nucléaire des principaux récepteurs des acides biliaires, notamment le récepteur constitutif de l'androstane et le récepteur farnésoïde-X, a été analysée, ainsi que l'expression des transporteurs de clairance PP-IX.
Des expériences de knockdown ciblant la pompe d'exportation de sels biliaires (BSEP) et la protéine 4 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP4) ont exploré les rôles des transporteurs dans la manipulation du PP-IX.
L'étude a en outre étudié l'activité des récepteurs de l'histamine (H) à l'aide d'antihistaminiques, évaluant leur effet sur les niveaux de PP-IX et l'agrégation des protéines.
Les données ont été analysées statistiquement pour confirmer l'efficacité du CCZ dans la réduction de la PP-IX et l'atténuation des lésions hépatiques liées à l'EPP, soulignant ainsi la valeur thérapeutique potentielle des antihistaminiques.
Résultats de l'étude
Les résultats ont révélé que CCZ réduit efficacement l’accumulation de PP-IX dans plusieurs modèles expérimentaux d’EPP. Chez le poisson zèbre, la CCZ a diminué de manière significative la fluorescence hépatique du PP-IX et a augmenté son excrétion dans le milieu environnant. De même, le traitement par CCZ dans les hépatocytes primaires de souris a entraîné une réduction dose-dépendante des taux intracellulaires de PP-IX, confirmant ainsi son efficacité in vitro.
Chez les souris Fechm1Pas, l’administration de CCZ a entraîné une réduction notable des dépôts hépatiques de PP-IX, en particulier des dépôts de taille moyenne, chez les souris femelles. Le composé a également diminué les niveaux de PP-IX dans le foie, les érythrocytes et la moelle osseuse des souris femelles tout en favorisant l'excrétion fécale de PP-IX.
Les biomarqueurs plasmatiques des lésions hépatiques, tels que l'alanine aminotransférase (ALT) et la phosphatase alcaline (ALP), ont également été réduits après le traitement par CCZ chez les souris femelles. Cependant, les souris mâles n’ont pas présenté de réductions similaires, ce qui indique une réponse spécifique au sexe.
Le CCZ a ensuite été testé sur des souris nourries au DDC, un modèle pharmacologique de l'EPP. Les souris femelles présentaient une accumulation de PP-IX plus élevée que les mâles, ce qui concorde avec les découvertes précédentes. CCZ a effectivement réduit les niveaux hépatiques de PP-IX et atténué les lésions hépatiques chez les femmes mais pas chez les hommes.
Ces effets étaient corrélés à une diminution de l’oxydation et de l’agrégation des protéines, suggérant une amélioration des réponses cellulaires au stress.
L'histamine a été identifiée comme un facteur pro-porphyrinogène dans les hépatocytes. Il a été démontré que le blocage des récepteurs H1 et H2 diminue les niveaux de PP-IX. Le traitement par CCZ a réduit l’infiltration des mastocytes hépatiques et les niveaux d’histamine, avec des effets plus prononcés observés chez les souris femelles.
Les résultats suggèrent que l'histamine et ses voies de signalisation jouent un rôle essentiel dans l'accumulation de PP-IX et dans la pathologie hépatique liée à l'EPP.
D'autres études mécanistiques ont révélé que le CCZ induisait la translocation nucléaire du récepteur constitutif de l'androstane (CAR) et du récepteur farnésoïde X (FXR), améliorant ainsi l'expression des transporteurs d'acides biliaires, notamment MRP4 et BSEP.
Cette voie facilite probablement la clairance du PP-IX par l'excrétion biliaire. Les expériences de knockdown de MRP4 et BSEP ont confirmé leur rôle dans la réduction de l'agrégation des protéines associées à PP-IX.
Conclusion
Pour résumer, seul l'afamélanotide (SCENESSE®), un analogue de l'hormone α-mélanocytaire, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter les symptômes cutanés de l'EPP, laissant les complications hépatiques non traitées. Le CCZ, un antihistaminique H1, a été identifié lors du dépistage des médicaments comme un puissant réducteur de PP-IX.
CCZ a diminué les niveaux de PP-IX et atténué les lésions hépatiques dans les modèles expérimentaux féminins en induisant l'excrétion de la bile via l'activation des voies CAR/MRP4 et FXR/BSEP. Il a également inhibé l’accumulation de PP-IX médiée par l’histamine, réduit l’agrégation des protéines et le stress oxydatif.
Ces résultats suggèrent que le CCZ et d’autres antihistaminiques sont prometteurs en tant que traitements sûrs et efficaces des maladies hépatiques liées à l’EPP.
