Les mitochondries sont des organites cruciaux pour l'homéostasie cellulaire, la régulation des processus tels que la production d'ATP, la gestion des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et CA2+ signalisation. En particulier, CA mitochondrial2+ joue un double rôle: permettant des fonctions physiologiques telles que le métabolisme et la synthèse de l'ATP tout en contribuant à des processus pathologiques tels que l'apoptose et le stress oxydatif lorsqu'ils sont dérégulés. L'équilibre du CA mitochondrial2+ est maintenu par des interactions entre les mécanismes d'absorption et d'efflux. Les principaux acteurs du processus incluent le complexe Mitochondrial Calcium Uniporter (MCU) pour CA2+ afflux et na+/Californie2+ Échangeur (NCLX) pour efflux. Les sites de contact du réticulum des mitochondries-endoplasmiques (Mercs) jouent également un rôle central dans la facilitation de l'AC2+ transfert. La dérégulation à n'importe quel niveau, comme une absorption excessive ou un efflux altéré, conduit à un CA mitochondrial2+ Surcharge, déclenchement de la production de ROS, perte de potentiel de la membrane mitochondriale et activation des pores de la transition de perméabilité, qui peuvent culminer dans la mort cellulaire.
Une revue d'une équipe de chercheurs de l'Académie chinoise des sciences met en évidence le rôle de la Mitochondrial CA2+ Déséquilibre dans les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), la maladie de Huntington (HD), la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et les ataxies spinocérébellaires (SCAS).
Dans AD, l'amyloïde-bêta (Aβ) perturbe le Ca mitochondrial2+ L'homéostasie en améliorant Ca2+ Absorption via MCU et altération de l'efflux via NCLX. Ces changements conduisent à l'accumulation de ROS, à l'épuisement énergétique et à la mort neuronale. Les modifications des Mercs exacerbent la pathologie en augmentant Er-Mitochondria CA2+ transfert.
Dans PD, les agrégats de α-synucléine perturbent les mercs, altérant Ca2+ Transfert de l'ER vers les mitochondries, tandis que les mutations DJ-1 réduisent la capacité antioxydante, exacerbant le stress oxydatif. Des mutations dans plusieurs gènes associés à la SLA, notamment la protéine de liaison à l'ADN 43 (TDP-43), la superoxyde dismutase 1 (SOD1) et le C9ORF72, interagissent physiquement avec les mitochondries et jouent des rôles pivots dans le maintien de la fonction mitochondriale.
Pendant ce temps, la HD est causée par l'expansion des répétitions CAG dans le gène Huntingtin (HTT), produisant une protéine de Huntingtine mutante (MHTT). En HD, MHTT augmente la sensibilité de l'IP3Récepteurs R et NMDA, provoquant un CA cytosolique / mitochondrial anormal2+ Signalisation et dysfonctionnement mitochondrial.
Quant aux SCAS, ils sont un groupe de troubles neurodégénératifs héréditaires causés par des expansions de polyglutamine dans des gènes tels que ATXN2 et ATXN3. Les protéines mutantes améliorent IP3Ca médié par R2+ libération des urgences, entraînant un Ca mitochondrial excessif2+ absorption et efflux altéré.
La revue, publiée dans le Keai Journal Communications mitochondrialesDiscute également des interventions potentielles ciblant le CA mitochondrial2+ régulateurs. Les stratégies comprennent la modulation de l'activité MCU et NCLX, stabilisant les Mercs et le développement de composés qui empêchent le CA mitochondrial2+ surcharge. Par exemple, les inhibiteurs du MCU et les stabilisateurs du pore de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP) sont prometteurs dans les modèles précliniques.
Dans cette revue, nous soulignons le rôle de CA2+mito Dans les contextes physiologiques et physiopathologiques. Le développement de médicaments qui ciblent spécifiquement les parties du complexe MCU, NCLX ou Mercs est délicat. Par conséquent, nous avons besoin de suffisamment d'informations pour nous assurer qu'ils affectent uniquement le CA mitochondrial2+ niveaux au besoin, sans gâcher les tissus sains « .
Tie-Shan Tang, auteur correspondant
