Un essai clinique révolutionnaire montre comment un vaccin contre le cancer personnalisé amorce le système immunitaire pour cibler le cancer du rein, la prévention de la récidive et l'offre d'un nouvel espoir aux patients atteints d'une maladie à haut risque.
Étude: Un vaccin néoantigène génère une immunité antitumorale dans le carcinome des cellules rénales. Crédit d'image: Crystal Light / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Natureles chercheurs ont démontré qu'un vaccin contre le cancer personnalisé (PCV) génère une immunité anti-tumorale dans le carcinome à cellules rénales (RCC).
Les néoantigènes sont dérivés de mutations spécifiques aux tumeurs et sont des cibles vitales de l'immunité anti-tumorale. Les PCV contre les néoantigènes pourraient potentiellement induire des réponses immunitaires aux épitopes spécifiques aux cellules cancéreuses. Cependant, la sélection optimale des cibles néoantigènes et leur efficacité dans différents types de cancer restent des domaines de recherche active. Les PCV sont sûrs et réalisables, capables de provoquer des réponses à la mémoire à long terme et spécifiques à l'antigène dans le mélanome, qui présente une charge mutationnelle tumorale élevée et, par conséquent, de nombreuses cibles néoantigènes. Cependant, les PCV sont confrontés à des défis substantiels en termes de fabrication et à l'induction de réponses immunitaires pour les tumeurs à faible charge mutationnelle.
Le RCC est une maladie répandue avec une faible charge mutationnelle tumorale et des mutations de conducteur de cancer défini. La thérapie immunitaire pourrait être efficace dans le RCC. Cependant, les essais RCC en milieu adjuvant n'ont démontré aucun avantage clinique. En tant que tel, il reste un besoin clinique non satisfait d'augmenter les résultats après la chirurgie des patients RCC à haut risque, faisant de la RCC une maladie idéale pour explorer le rôle du traitement adjuvant du PCV.
L'étude et les résultats
La présente étude a mené un essai clinique de phase I sur les PCV ciblant les néoantigènes en RCC à haut risque et à cellules claires. Neuf patients atteints de RCC à haut risque présumé ont été inscrits et un PCV a été développé et administré. Deux patients avaient une maladie métastatique et sept avaient une maladie de haut grade lors de l'inscription. Les tumeurs RCC avaient environ 45 mutations codantes par échantillon. Le séquençage tumoral a été effectué pour identifier les néoantigènes les plus immunogènes, y compris les mutations dans les clés de gènes conducteurs RCC tels que VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C et PIK3CA.
Quinze peptides contenant des néoantigènes ont été synthétisés, affectés à l'un des quatre piscines de peptides et administrés à chaque patient sous forme de piscines peptidiques. Chaque patient a reçu ≥ un peptide résultant d'une insertion et d'une suppression de cadres. Sept patients ont reçu un peptide contenant un néoantigène dérivé d'une mutation du conducteur du cancer, qui s'est avéré très immunogène. Cinq patients ont reçu le vaccin avec de l'ipilimumab sous-cutané, tandis que d'autres ont reçu le PCV seul. Bien que l'ipilimumab ait été bien toléré, il n'a pas affecté de manière significative l'amplitude ou le phénotype de la réponse immunitaire. Cependant, il a influencé les cellules présentatrices de l'antigène au site d'injection.
Les symptômes pseudo-grippaux et les réactions de sites d'injection de bas grade étaient les événements indésirables courants. Aucun patient n'a eu de récidive RCC après une médiane de 40 mois à partir de résection chirurgicale. Un décès est survenu en raison de complications de santé mentale et n'était pas lié au traitement ou au RCC. Les PCV étaient immunogènes chez tous les sujets. Cinq patients avaient des réponses immunitaires spécifiques au vaccin à tous les pools de peptides.
La réponse des lymphocytes T la plus élevée a été observée à 24 semaines après la vaccination chez six patients. De plus, les patients ont présenté une réactivité immunitaire contre sept peptides après une stimulation in vitro et une déconvolution des réponses contre les pools de peptides. Surtout, aucune réponse immunitaire préexistante n'a été détectée pour aucun des peptides vaccinaux, confirmant que toutes les réponses ont été induites par le vaccin. La magnitude maximale ou la cinétique des réponses immunitaires n'étaient pas différentes entre les receveurs d'Ipilimumab et les non-récipients.
La plupart des réponses des cellules T étaient polyfonctionnelles (c'est-à-dire produisant ≥ 2 cytokines effectrices), provenant d'un groupe de cellules de différenciation 4 (CD4) et avaient un phénotype de mémoire. Le peptide contenant une mutation en Von Hippel – Lindau (VHL)le gène du conducteur RCC le plus courant, était très immunogène. Après la vaccination, il y a eu une expansion substantielle, rapide et durable des clonotypes uniques des cellules T, qui ont persisté pendant des années après la dernière dose de vaccin. La vaccination a également provoqué des changements larges et durables dans les protéines circulantes, augmentant les cytokines et les marqueurs de l'activation des lymphocytes T et de la cytotoxicité.
De plus, les marqueurs de la suppression des cellules T, les états myéloïdes suppressifs et l'angiogenèse ont également été amplifiés. Tous les patients ont développé des réactions inflammatoires sur les sites d'injection. L'équipe a effectué des biopsies de sites adjacents avant (semaine 0) et après l'amorçage du vaccin final (semaine 4). Ils ont également effectué le séquençage des récepteurs des cellules T (TCR) et le séquençage d'ARN unique des cellules immunitaires infiltrantes des échantillons de biopsie.
Cela a révélé une large augmentation des populations de cellules lymphoïdes et myéloïdes infiltrantes, sans différences entre les receveurs d'ipilimumab et les non-récipients. Parmi les cellules T infiltrantes, la diversité globale du TCR n'a pas changé avec la vaccination. Cependant, il y a eu une augmentation des clonotypes uniques des cellules T. La proportion de tueurs naturels proliférantes (NK) et de cellules T cytotoxiques parmi les cellules lymphoïdes a augmenté avec la vaccination. Surtout, les cellules T induites par le PCV ont démontré la capacité de reconnaître les cellules tumorales autologues, mettant en évidence leur potentiel de ciblage tumoral direct.
Conclusions
En somme, aucun patient n'a eu de récidive RCC après une médiane de 40 mois à partir de résection chirurgicale et 34 mois à partir de l'initiation du PCV. La plupart des patients ont reçu un PCV contre les néoantigènes dérivés de mutations du conducteur du cancer, qui étaient très immunogènes. La vaccination a entraîné l'expansion de longue durée de nouveaux clonotypes de cellules T, suggérant une réponse immunitaire durable.
De plus, la vaccination a entraîné une expansion rapide et durable des clonotypes des cellules T, persistant des années après la dernière dose. L'étude a démontré la faisabilité de développer des PCV très immunogènes et ciblés par le néoantigène pour les tumeurs à faible charge mutationnelle. Cependant, parce qu'il s'agissait d'une petite étude de phase I sans groupe témoin, les comparaisons directes avec les thérapies adjuvantes standard, telles que le blocage PD-1, ne sont pas possibles. De futurs essais contrôlés randomisés seront nécessaires pour évaluer l'efficacité clinique. De plus, la mise à l'échelle des thérapies combinées de fabrication et d'optimisation des PCV, telles que les associations de PCV avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, restent des défis clés pour des applications cliniques plus larges.
