Une équipe dirigée par les généticiens de l'Université de Pittsburgh de l'école de santé publique a montré, pour la première fois, qu'un « silencieux » gène qui réside dans l'ADN indésirable épargne directement les gens d'une maladie neurologique progressive dévastatrice et mortelle.
The Discovery, publié dans Communications de la natureexplique pourquoi toutes les personnes atteintes de mutation génétique ne développent pas la maladie – appelée leukodystrophie autosomique dominante (ADLD) – et a des implications significatives pour le diagnostic et le conseil génétique. Il explique également pourquoi la mutation n'affecte qu'un seul type de cellule, bien qu'elle soit exprimée dans la plupart des cellules du corps.
La fonction des silencieux de gènes est seulement comprise et, dans ce cas, cela nous permet de dire à certains patients qui auraient déjà reçu un pronostic mortel qu'ils ne mourront pas d'une maladie cruelle et débilitante. Notre découverte explique également le mystère de la raison pour laquelle une duplication de gène exprimée dans la plupart des cellules du corps pourrait entraîner une maladie qui n'affecte qu'un seul type de cellule. «
Quasar Padiath, MBBS, Ph.D., auteur principal, professeur et président du département de génétique humaine de Pitt Public Health
L'ADLD est une maladie neurologique mortelle et d'apparition des adultes qui affecte quelques milliers de patients dans le monde. Auparavant, Padiath a identifié que les personnes atteintes d'ADLD avaient une copie supplémentaire du Gene Lamin B1. Cela déclenche la perte de la myéline – le matériau isolant autour des nerfs qui leur permet de réaliser rapidement des impulsions. Les symptômes, qui comprennent la faiblesse musculaire, les convulsions et le déclin cognitif, présentent généralement vers 40 à 50 ans.
La découverte du « silencieux » a été faite à la suite d'une conversation de hasard entre Padiath et un généticien dans un bureau voisin de Pitt Public Health.
« Mon collègue savait que je faisais des recherches sur le gène Lamin B1 et a mentionné qu'un de ses collaborateurs avait un patient avec une duplication de ce gène, alors il a demandé si cela me dérangerait de parler avec eux », a déclaré Padiath. « Imaginez – sur 30 000 gènes humains possibles, le patient de son collaborateur avait une mutation dans le seul gène que j'étudiais. Ce patient a commencé cette étude. »
Padiath a consulté sur l'affaire et a constaté que le patient portait la mutation qui a duplifié le gène de la lamin B1, mais n'a pas présenté de démyélinisation ou de symptômes du trouble. Il a ensuite trouvé deux autres familles avec la mutation mais pas le trouble.
En utilisant des outils de génétique sophistiqués, y compris l'édition de gènes CRISPR, de nouveaux modèles de souris et des approches informatiques basées sur l'intelligence artificielle, Padiath et son équipe ont identifié un élément génétique dans la région non codante – ou « ADN indésirable » – du génome. Ils ont constaté que l'élément interagit physiquement avec le gène du lamin B1 et fait taire son expression – mais uniquement dans des cellules spécifiques du système nerveux central appelé oligodendrocytes. Ces cellules produisent de la myéline.
Le silencieux régule l'expression du gène Lamin B1 et est présent chez tous les individus atteints de myélinisation normale. Les personnes atteintes d'ADLD ont une duplication du gène Lamin B1 sans Le silencieux – et cela entraîne des symptômes de démyélinisation et de maladie. Mais un nombre inconnu de personnes qui ont la mutation qui provoque la duplication du gène Lamin B1 a également une duplication du silencieux – et ils ne développent jamais la maladie.
« Nous n'avons aucun moyen de savoir exactement combien de personnes se promènent avec cette duplication de gène, mais je ne le sais pas car elles ont également la duplication du silencieux », a déclaré Padiath. « Nous découvririons seulement s'ils ont eu des tests génétiques – potentiellement pour des raisons sans rapport avec les préoccupations concernant ADLD – et les résultats ont signalé qu'ils ont la duplication. »
Si les tests génétiques d'un patient sont positifs pour l'ADLD, les conseillers génétiques peuvent désormais faire une étape supplémentaire pour voir s'il a également la duplication du silencieux et, potentiellement, les rassurer qu'il ne développera pas de maladie symptomatique. Au-delà de ce résultat immédiat, Padiath dit que la découverte pourrait avoir des implications pour une variété de maladies démyélinisées, telles que la sclérose en plaques.
« Les généticiens ne commencent que maintenant à découvrir l'importance de l'ADN indésirable et révèlent qu'il peut influencer directement les régions codantes du génome par le silence et l'amélioration des actions », a déclaré Padiath. « Cela a le potentiel de conduire à une meilleure compréhension d'une variété de maladies génétiques rares et communes et ouvrent la voie à de nouvelles thérapies. »
Les auteurs supplémentaires de cette recherche – qui sont des États-Unis et du monde entier, notamment le Royaume-Uni, le Portugal, le Brésil, l'Arabie saoudite, le Canada et la Suède – sont répertoriés dans Communications de la nature manuscrit.
Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health Grants R01R01NS126193, R21NS131906, R33NS104384, R33NS106087 et R01NS095884 et ADLD Center Grant ADLD-23-001-02, ainsi que le financement supplémentaire énuméré dans le manuscrit de l'étude.
