Les traitements actuels de l'asthme ne fonctionnent pas chez tous les patients, et ils ne soulaient pas à long terme des crises d'asthme potentiellement mortelles.
Les scientifiques du La Jolla Institute for Immunology (LJI) font progresser un nouveau type de thérapie. Selon une étude récente publiée dans le Journal of Allergy and Clinical Immunologyleur approche est prometteuse pour fournir un soulagement durable aux personnes asthmatiques – et elle peut être utile pour atténuer l'inflammation immunitaire en général.
Les chercheurs ont développé deux «cocktails» thérapeutiques pour empêcher les cellules immunitaires de réagir de manière excessive aux allergènes. Les cocktails inhibent les molécules clés (appelées ICOSL, OX40L et CD30L) qu'ils ont trouvés permettent aux cellules T de la mémoire tissulaire spécialisée de rester actives et maintenues en nombre élevé dans les tissus. Sans ces molécules, les cellules T ne peuvent pas déclencher des crises d'asthme et ne persistent pas pour déclencher des exacerbations futures de l'asthme.
Encore mieux, il existe deux versions efficaces de ces cocktails. Les chercheurs ont démontré qu'ils pouvaient traiter un modèle de souris d'asthme allergique sévère en utilisant soit une combinaison d'un inhibiteur ICOSL et OX40L – soit un inhibiteur ICOSL et CD30L.
Les chercheurs espèrent que ces deux cocktails pourraient un jour donner aux médecins la flexibilité pour aider les patients ayant différentes formes d'asthme allergique.
« Si nous pouvons cibler ces molécules chez les patients humains, ils pourraient être en mesure de développer une tolérance durable aux allergènes », explique le Ph.D., l'instructeur LJI de l'étude, qui a dirigé l'étude avec le soutien de Tullie et Rickey de LJI Les familles suscitent des prix pour les innovations en immunologie.
Cette étude nous donne un aperçu de ce qui pourrait être deux options formidables pour aider les patients atteints d'asthme, mais pourrait également être applicable à d'autres maladies inflammatoires ainsi qu'aux maladies auto-immunes. «
Michael Croft, Ph.D., professeur de LJI, auteur principal de la nouvelle étude et membre du LJI's Center for Autoimmunity and Inflammation
Financé entièrement par la philanthropie, le programme Tullie et Rickey Families Spark for Innovations in Immunology suit un modèle de financement collectif. Pour Sethi, le soutien du projet est venu directement du co-benefacteur du programme et directeur du conseil d'administration de LJI, David M. Rickey, ainsi que de sa famille par le biais de la Fondation Charitable Trust de Brenda et Dave Rickey. Au-delà du financement initial, le programme offre également aux gagnants cohortes la possibilité de concourir pour des investissements de suivi. Parmi sa cohorte, Sethi a été sélectionné pour le deuxième cycle compétitif de financement sur la Générosité de la générosité de la Fondation Brenda et Dave Rickey.
Les chercheurs retrouvent les coupables clés derrière les crises d'asthme
La nouvelle recherche s'appuie sur une étude 2022 du laboratoire de Croft, qui a montré que le blocage des molécules « co-stimulatrices » des cellules T OX40L et CD30L pourrait en même temps réduire les crises d'asthme chez la souris. C'était une constatation encourageante, mais Croft soupçonnait que des molécules co-stimulatrices supplémentaires ont contribué aux crises d'asthme.
L'équipe a découvert des indices dans les données de séquençage à cellule unique, qui ont révélé beaucoup de variation, ou «hétérogénéité», dans les cellules T des poumons asthmatiques humains. Certaines des cellules T ont joué un rôle plus important dans l'inflammation pulmonaire et ils n'ont pas tous exprimé les récepteurs de l'OX40L et du CD30L de la même manière.
Avec le financement des familles Tullie et Rickey de LJI Spark pour les innovations en immunologie, Sethi a développé un modèle de souris avec la même variété de cellules T observées dans les poumons humains asthmatiques. Sethi était particulièrement intéressé à étudier différents sous-types de cellules T de la mémoire. Les lymphocytes T de mémoire aident normalement le corps en « se souvenant » des menaces passées, telles que les virus. Mais les lymphocytes T de la mémoire posent un gros problème pour les personnes asthmatiques, ainsi que les moteurs d'autres maladies inflammatoires.
« Les lymphocytes T de la mémoire dans les poumons sont responsables de la réponse exagérée et exagérée d'un allergène », explique Sethi.
Sethi a découvert qu'un sous-ensemble de cellules T de la mémoire a appelé les « cellules T de mémoire résidente tissulaire » – est en partie contrôlée par une autre molécule, appelée ICOSL, qui sert également de molécule co-stimulatrice importante pour ces cellules T pendant les exacerbations.
Les chercheurs ont ensuite essayé de bloquer l'activité ICOSL aux côtés de OX40L et CD30L. Sethi a constaté qu'environ 50% des cellules T de la mémoire résidente tissulaire restaient dans les poumons après le traitement avec une combinaison d'inhibiteurs OX40L et CD30L. En revanche, seulement environ 10 à 20 pour cent des cellules T de la mémoire résidente tissulaire ont persisté après le traitement avec des combinaisons d'ICOSL et d'OX40L ou ICOSL et CD30L.
Cette grande réduction des cellules T de la mémoire allergique résidente des tissus a fait une différence. Les souris ont été protégées contre les exacerbations de l'asthme pendant des semaines après l'un ou l'autre traitement, même lorsqu'ils ont été mis au défi à plusieurs reprises avec un déclencheur d'asthme. C'était comme si les chercheurs avaient effacé la mémoire du système immunitaire de l'allergène provoquant l'asthme.
Étapes suivantes: cibler les cellules T pour traiter les maladies auto-immunes
Sethi dit qu'il sera important d'étudier les moyens de réduire davantage les 20% restants des lymphocytes T de la mémoire allergique résidente des tissus dans les poumons. Il espère également faire progresser les deux « cocktails » thérapeutiques aux études cliniques chez les personnes asthmatiques.
Les résultats peuvent s'avérer importants au-delà de l'asthme. Comme l'explique Croft, les chercheurs ont découvert que les mêmes cellules T de mémoire résidente tissulaire s'accumulent chez les patients atteints d'un large éventail de maladies. Par exemple, ces cellules se rassemblent dans le cerveau chez les patients atteints de sclérose en plaques, dans la peau chez les patients atteints de dermatite atopique et dans l'intestin chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin.
« L'idée est que si vous pouvez limiter le nombre de cellules T de mémoire qui restent dans ces tissus, vous devriez être en mesure de limiter l'étendue de la réponse inflammatoire, et vous pourriez être en mesure de prévenir les exacerbations futures de la maladie. À l'heure actuelle, aucun médicament approuvé Le traitement a pu le faire « , explique Croft. « Les thérapies combinées que nous avons découvertes pourraient ensuite ouvrir la voie à des traitements durables et efficaces pour plusieurs maladies du système immunitaire. »
