La thérapie immunitaire a transformé la façon dont le cancer est traité, mais de nombreuses tumeurs continuent d'échapper à ces traitements, grâce à leur ressemblance avec des tissus sains.
Maintenant, les chercheurs de l'UC San Francisco ont constaté que certains cancers, comme le cancer du cerveau mortel (gliome), font des protéines uniques et mélangées qui les distinguent. Ces protéines ou antigènes spécifiques au cancer nouvellement reconnues pourraient accélérer le développement d'immunothérapies puissantes qui reconnaissent et attaquent les tumeurs difficiles à traiter.
L'étude, qui a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health, apparaît dans Nature le 19 février.
Les antigènes nouvellement découverts étaient le produit d'erreurs dans l'épissage d'ARN, qui contrôle comment les molécules d'ARN – les plans pour les protéines – sont reconstituées à partir de parties plus petites. L'étude a révélé que dans les cancers du cerveau, de la prostate, du foie et du côlon, entre autres, les tumeurs ont épissé des bits d'ARN pour créer de nouvelles formes qui n'avaient jamais été vues auparavant, et qui étaient absentes dans les tissus sains.
Certains de ces nouveaux ARN ont produit des antigènes qui se sont attachés à la surface des cellules tumorales, créant une entrée pour la thérapie immunitaire. Les chercheurs ont ensuite conçu des cellules T immunitaires pour reconnaître ces antigènes et ont pu détruire le gliome en laboratoire.
Ces antigènes de l'épissage alternatif d'ARN pourraient étendre considérablement le nombre de cibles disponibles pour l'immunothérapie – et les options disponibles pour les patients ayant besoin d'un remède.
Nous pensons que ces premiers antigènes pourraient être exploitables dans un avenir proche, conduisant à de nouvelles thérapies pour les patients atteints de gliome. Mais ils sont la pointe de l'iceberg et nous sommes ravis d'en examiner beaucoup d'autres à partir des données que nous avons générées. «
Hideho Okada, MD, PhD, professeur de neurochirurgie à l'UCSF et auteur de co-correspondant du journal
Antigènes de pêche d'une mer d'ARN
La médecine de précision repose aujourd'hui sur des médicaments qui désactivent les protéines mutantes qui provoquent le cancer ou les cellules immunitaires qui suivent les antigènes liés au cancer. Mais de nombreuses tumeurs n'ont pas de protéines ou d'antigènes mutants. Même s'ils le font, ces cibles pourraient ne pas couvrir toute une tumeur.
« L'une des raisons pour lesquelles nous pensons que beaucoup de thérapies de gliome échouent est qu'elles ne ciblent qu'une partie de la tumeur. Le reste de la tumeur s'échappe indemne », a déclaré Joe Costello, PhD, professeur de neurochirurgie à l'UCSF et auteur co-corrompu le papier. « Ces nouveaux antigènes nous soulèvent sur ce grand obstacle de l'hétérogénéité des tumeurs cérébrales. »
Pour chasser de nouvelles cibles pour les thérapies contre le cancer, Darwin Kwok, PhD, s'est concentré sur l'épissage de l'ARN, qui produit parfois plusieurs versions d'une protéine basée sur un seul gène.
« De nombreuses thérapies contre le cancer aujourd'hui sont basées sur des mutations d'ADN uniques trouvées dans les tumeurs, mais nous avons soupçonné que les tumeurs pourraient également avoir modifié l'épissage d'ARN, menant à de nouveaux antigènes spécifiques au cancer », a déclaré Kwok, qui est diplômé de doctorat des Okada et Costello Labs, Étudiant en médecine actuel de l'UCSF et premier auteur du journal.
Kwok a parcouru les données de séquençage de l'ARN de milliers de tumeurs détenues par le cancer Genome Atlas, un programme au National Cancer Institute. Il a pu se rendre sur des messages d'ARN à l'alimentation unique (ARNm) qui ont été constamment trouvés dans plusieurs biopsies par tumeur et chez plusieurs patients. Les tumeurs provenaient de la prostate, du foie, du côlon, de l'estomac, des reins et des cancers pulmonaires.
Il s'est également associé au Centre de tumeurs cérébrales UCSF pour rechercher ces ARNm dans des échantillons de gliome donnés par 51 patients UCSF. Les chercheurs ont obtenu jusqu'à dix biopsies par tumeur, ont gardé une trace d'où dans chaque tumeur chaque biopsie venait, et a de nouveau cherché des ARNm inhabituels.
À partir de cette large analyse, l'équipe a trouvé près de 1 000 ARNm spécifiques au cancer, communs entre les tumeurs, les types de cancer et les patients, qui n'avaient jamais été documentés. Aucun n'a été trouvé dans les tissus sains.
Prédire les meilleures cibles pour les nouvelles thérapies
Tous les ARNm ne deviennent pas une protéine. Toutes les protéines ne sont pas attachées à la surface cellulaire comme un antigène. Et tous les antigènes ne peuvent pas être reconnus par le système immunitaire. Ainsi, les chercheurs ont modélisé ce qui pourrait arriver à chacun de ces ARNm sur le chemin plein d'espoir pour devenir une cible viable pour l'immunothérapie.
Ils se sont retrouvés avec 32 candidats à l'antigène, tous nés de l'épissage alternatif d'ARN du cancer, qui se sont révélés prometteurs comme une cible d'immunothérapie, et ont choisi les quatre premiers pour des tests plus rigoureux. Ces quatre antigènes avaient des formes similaires à d'autres antigènes connus pour provoquer une attaque immunitaire.
Les chercheurs ont d'abord programmé des cellules pour afficher les quatre antigènes. Ensuite, ils ont remis en question les cellules immunitaires obtenues à partir de sang de donneur sain pour réagir aux antigènes. L'expérience a révélé des récepteurs sur ces cellules immunitaires naturelles qui ont détecté de manière fiable les antigènes cancéreux – une étape cruciale vers les ingénieurs en une thérapie potentielle.
Les chances de trouver ces récepteurs immunitaires dans le sang donné étaient éloignés – « comme un sur cinq ou 10 millions », selon Okada. Mais l'équipe a frappé l'or. Pour deux des quatre principaux antigènes, l'expérience a mis au point des récepteurs immunitaires complémentaires chez deux donneurs différents.
Faire une nouvelle immunothérapie à partir de zéro
Les cellules T de laboratoire ont été programmées pour fabriquer ces récepteurs immunitaires et déchaînés sur les cellules du gliome dans les boîtes de Pétri. Les cellules cancéreuses ne correspondaient pas à ces cellules immunitaires spécialement formées et ont été rapidement éliminées.
Les scientifiques testent désormais cette approche dans des modèles animaux de cancer et espèrent les amener rapidement aux patients en cas de succès. Il y a beaucoup plus d'antigènes dignes de suivi, y compris les 28 antigènes qui n'ont pas fait la coupe finale dans cette étude, et d'innombrables autres.
L'équipe ne peut que spéculer pourquoi tant de cancers font la même poignée de protéines confondues. Ce pourrait être un simple artefact de la biologie du cancer. En attendant, un nouveau front a été ouvert dans le traitement du cancer.
« Cette avancée pour les patients atteints de cancer est la quintessence de la collaboration à l'UCSF, de la modélisation informatique à la validation de laboratoire et à de nouvelles techniques en chirurgie cérébrale », a déclaré Okada. « C'est exactement ce dont le domaine a besoin pour surmonter les cas de cancer les plus obstinés et apporter un soulagement à nos patients. »
