Lorsque Vijay Sankaran était étudiant MD-PHD à la Harvard Medical School au milieu des années 2000, l'une de ses premières rencontres cliniques a été avec un patient de 24 ans dont la drépanocytose leur a laissé des épisodes de douleur presque hebdomadaires.
«La rencontre m'a fait me demander, ne pourrions-nous pas faire plus pour ces patients?» Dit Sankaran, qui est maintenant le HMS Jan Ellen Paradise, professeur de pédiatrie en MD à l'hôpital pour enfants de Boston.
En tant qu'hématologue en herbe, le Sankaran ne savait que trop bien que les personnes atteintes de drépanocytose – marquées par des globules rouges malformés et en forme de drépie qui peuvent agréger et bloquer les petits vaisseaux – ressentent des crises de douleur atroce, des lésions tissulaires et des organes et une espérance de vie raccourcie.
Il a également compris que le seul traitement disponible à l'époque était l'hydroxyurée, qui réduit la faucille mais n'est pas efficace chez tous les patients et peut provoquer des effets secondaires. La seule chance de guérir était de subir une greffe de moelle osseuse, disponible pour un petit pourcentage de patients car elle comporte des risques importants et nécessite un donneur bien assorti.
Les rotations de Sankaran à travers la clinique d'hématologie lui ont donné envie de changer l'histoire de la maladie, à la fois au chevet en tant que médecin bientôt et en rejoignant le laboratoire de l'ancien HMS, Stuart H. Orkin, le HMS David G. Nathan Distinguished Professor of Pediatrics at Boston Children's and Dana-Farber Institute.
En 2008, Orkin, Sankaran et ses collègues ont obtenu leur vision en identifiant une nouvelle cible thérapeutique pour la drépanocytose.
En décembre 2023, grâce aux efforts de développement de CRISPR Therapeutics and Vertex Pharmaceuticals, leur effort de plusieurs décennies s'est concrétisé sous la forme d'un nouveau traitement, Casgevy, approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.
La décision a inauguré une nouvelle ère pour le traitement des maladies de la drépanocytose – et a marqué la première approbation mondiale d'un médicament basé sur la technologie d'édition des gènes CRISPR / CAS9.
Une base pour la première médecine d'édition génétique
Au moment où Sankaran a rejoint le laboratoire d'Orkin soutenu par le gouvernement fédéral, Orkin avait illuminé les mécanismes sous-jacents du développement et de la fonction des globules rouges et des troubles hématologiques connexes depuis des décennies.
« Au cours des 40 dernières années, STU a été un pionnier », a déclaré l'ancien HMS, David Altshuler, vice-président exécutif et directeur scientifique chez Vertex et maître de conférences en génétique, à temps partiel, au HMS, qui a supervisé le développement de Casgevy. «Grâce à son travail, nous avons compris comment fonctionnent les globules rouges, comment ils se développent dans le corps et, en particulier, comment les mutations conduisent à la drépanocytose.»
La drépanocytose est une mutation du gène qui fait de l'hémoglobine, la protéine des globules rouges qui transporte de l'oxygène dans tout le corps. L'équipe d'Orkin et d'autres ont révélé que l'hémoglobine a deux formes – fœtal et adulte – et que seule la forme adulte est affectée par des mutations de drépanocytose, tandis que la forme fœtale fonctionne normalement. Cependant, peu de temps après la naissance, la production d'hémoglobine fœtale est désactivée dans le corps, tandis que la production d'hémoglobine adulte prend le dessus.
Orkin avait étudié s'il était possible de changer d'hémoglobine fœtale pour traiter la drépanocytose, mais les progrès avaient bloqué. Ensuite, avec l'aide de Sankaran, des échantillons de patients des National Institutes of Health et une équipe en Sardaigne, en Italie, les progrès des études d'association à l'échelle du génome ont révélé le gène qui détiendrait le billet: BCL11A.
Sankaran et Orkin ont montré que BCL11A Supprime la production d'hémoglobine fœtale. Leur publication historique dans Science a lancé une nouvelle ère pour la recherche sur les maladies drépanocytaires.
Trois ans plus tard, en 2011, Orkin et d'autres membres de son groupe ont montré que la suppression BCL11A D'après le développement des globules rouges dans un modèle de souris de drépanocytose, a tourné la production d'hémoglobine fœtale et a guéri les souris. Cela a jeté les bases des essais cliniques.
En 2013, un autre boursier d'hématologie qui a rejoint le laboratoire Orkin, Daniel Bauer – maintenant le HMS Donald S. Fredrickson, professeur agrégé de pédiatrie MD à Boston Children – a identifié une séquence d'ADN en BCL11A Cela, lorsqu'il est supprimé, a considérablement réduit l'activité du gène.
Ensuite, la technologie d'édition de gènes CRISPR / CAS9 a balayé la scène, et Bauer, Orkin, et ses collègues ont identifié une seule coupe d'ADN qui pourrait altérer BCL11A activité.
Mais une montée raide est restée pour transformer cette découverte en une thérapie génique sûre et efficace pour les patients. Appréciant à la fois la difficulté et l'importance d'un tel travail, les chercheurs et leurs institutions d'origine ont rendu la propriété intellectuelle à la disposition des entreprises grâce à des licences non exclusives.
Apporter les premiers médicaments génétiques aux patients
Altshuler a décidé en 2015 de quitter le monde universitaire après 25 ans, dont 15 ans en tant que professeur de génétique du HMS et de médecine, à rejoindre le sommet à temps plein. Il était motivé à contribuer au changement de paradigme qui se produit en médecine génétique – en particulier la traduction des informations biologiques sur les thérapies pour les patients.
«Mon esprit est passé de la découverte à« Comment allons-nous faire des thérapies »», a-t-il expliqué. «Nous recherchions de nouveaux programmes où nous pouvions faire un médicament transformateur pour les personnes atteintes d'une maladie grave.»
Altshuler avait suivi les travaux de l'Orkin Lab pendant de nombreuses années, et il avait enseigné le Sankaran en classe. Le premier jour à Vertex, il savait qu'il voulait travailler BCL11A.
Nous recherchions de nouveaux programmes où nous pouvions faire un médicament transformateur pour les personnes atteintes d'une maladie grave. «
David Altshuler, vice-président exécutif du sommet et directeur scientifique en chef; HMS Senior Conférencier sur Génétique, à temps partiel
Au cours des neuf prochaines années, Altshuler a supervisé les recherches et le développement de la thérapie expérimentale par une pléthore d'études précliniques et cliniques dirigés par CRISPR Therapeutics and Vertex.
Dans les essais cliniques, la thérapie a éliminé les blocages de petits vaisseaux, connus sous le nom de crises de drépanocytose ou de drépanocytose, pour pratiquement tous les patients.
Aujourd'hui, Casgevy est approuvé pour une utilisation chez les patients atteints de drépanocytose aux États-Unis et plusieurs pays en Europe et au Moyen-Orient.
« C'est un cadeau incroyable d'avoir pu jouer un rôle dans une telle chose », a déclaré Altshuler.
L'histoire continue
Vertex travaille à obtenir des approbations dans des pays supplémentaires, et il faut du temps après ces approbations pour que les traitements deviennent réellement disponibles pour les patients. ALTSHULER estime qu'il faudra encore 5 à 10 ans pour fournir un accès maximal.
De plus, des chercheurs tels que Orkin, Sankaran et ceux de Vertex continuent de mener des recherches pour rendre le traitement des cellules drépaniques plus efficace, plus efficace et approprié pour encore plus de patients. À l'heure actuelle, seul un sous-ensemble de patients est admissible à Casgevy, principalement parce qu'il nécessite une greffe de moelle osseuse et un accès à des établissements de santé bien recouverts. L'accès est également limité par le coût du traitement. Le traitement actuel n'inverse pas non plus les dommages permanents précédemment provoqués sur le corps par la maladie.
« C'est le début d'un long voyage », a déclaré Altshuler. «Nous continuerons de travailler pour faire de meilleures thérapies jusqu'à ce que nous puissions aider tous les patients atteints de cette maladie dans le monde.»
Pour sa part, Sankaran a été ravi de voir une nouvelle option pour les patients et de faire partie de ce qu'il espère être une tendance croissante des partenariats universitaires qui raccourcissent le temps et augmentent les taux de réussite de la mise en place de découvertes de laboratoire à la clinique.
«Je suis enthousiasmé par ce qui nous attend, car en tant que personne qui passe son temps en grande partie en laboratoire, je vois que les choses se produisent – des découvertes fondamentales – qui, espérons-le, commenceront également à avoir un impact sur le type de thérapies que l'industrie peut tester chez les patients», a-t-il déclaré.
Création du premier médicament CRISPR au monde, pour une maladie drépanocytaire
Trois acteurs clés partagent l'histoire de la façon dont les découvertes fondamentales en laboratoire sont devenues une première thérapie en son genre qui promet d'avoir un impact monumental sur les patients atteints de drépanocytose dans le monde. Crédit vidéo: Rick Groleau
