Une équipe de recherche dirigée par Yang Gao de l'Université de Rice a révélé de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires de l'ADAR1, une protéine qui régule les réponses immunitaires induites par l'acide ribonucléique (ARN). Leurs résultats, publiés dans Cellule moléculaire Le 17 mars, pourrait ouvrir de nouvelles voies pour traiter les maladies auto-immunes et améliorer l'immunothérapie contre le cancer.
L'ADAR1 convertit l'adénosine en inosine dans l'ARN double brin, un processus essentiel pour prévenir les réponses immunitaires injustifiées, mais la base moléculaire de cet montage était restée claire. Grâce au profilage biochimique détaillé et à l'analyse structurelle, les chercheurs ont constaté que l'activité d'édition d'ADAR1 dépend de la séquence d'ARN, de la longueur duplex et des décalages près du site d'édition. Les structures à haute résolution d'ADAR1 liées à l'ARN révèlent ses mécanismes pour la liaison à l'ARN, la sélection et la dimérisation du substrat.
Notre étude fournit une compréhension complète de la façon dont ADAR1 reconnaît et traite l'ARN. Ces idées ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les maladies liées à l'ADAR1. «
Yang Gao, professeur adjoint de biosciences et institut de prévention du cancer et de recherche du Texas (CPRIT)
Mécanisme d'édition d'ARN d'ADAR1
Les chercheurs ont utilisé des analyses biochimiques et de séquençage de l'ARN pour explorer comment les mutations associées à la maladie affectent la fonction d'ADAR1, démontrant que des mutations spécifiques altèrent l'édition de duplex d'ARN plus court. Les résultats pourraient potentiellement contribuer aux défauts observés dans les troubles auto-immunes. Cette recherche souligne le rôle essentiel du domaine de liaison à l'ARN 3, une partie clé de l'ADAR1, dans le maintien de l'activité et de la stabilité de la protéine.
De plus, les modèles structurels à haute résolution du scientifique ont révélé des interactions précédemment inconnues entre l'ADAR1 et l'ARN. Ces résultats fournissent un cadre pour comprendre comment les mutations ADAR1 contribuent à la maladie et comment l'activité d'édition peut être modulée pour les avantages thérapeutiques.
Les chercheurs ont déclaré qu'ils espéraient développer des traitements ciblés qui améliorent ou inhibent l'activité ADAR1, en fonction du contexte de la maladie, en tirant parti de ces idées. Cela pourrait être précieux dans l'immunothérapie contre le cancer, où la manipulation des niveaux d'ADAR1 peut améliorer la capacité du système immunitaire à reconnaître et à attaquer les tumeurs.
Thérapeutique à base d'ARN
Comprendre les propriétés structurelles et biochimiques de l'ADAR1 pourrait également aider à concevoir des médicaments qui affinent l'édition d'ARN pour des objectifs thérapeutiques spécifiques avec des applications potentielles en thérapie génique et en médecine de précision.
De plus, les résultats de l'étude peuvent influencer largement les efforts de découverte de médicaments ciblant les protéines de liaison à l'ARN.
« Nos informations structurelles sur ADAR1 fournissent une base solide pour la conception de petites molécules ou de protéines conçues qui peuvent moduler l'édition de l'ARN dans les maladies », a déclaré Xiangyu Deng, boursier postdoctoral du laboratoire de GAO et premier auteur de cette étude.
Directions futures
Malgré ses contributions significatives, l'étude a des limites telles que l'utilisation principale des substrats d'ARN synthétiques, qui peuvent ne pas refléter pleinement la complexité des structures d'ARN naturelles trouvées dans les cellules. Dans l'ensemble, cependant, cette recherche fait notamment progresser notre compréhension de la base moléculaire de l'édition d'ARN médiée par ADAR1. Il jette les bases du développement de thérapies ciblées par l'ARN qui pourraient transformer des traitements pour les maladies auto-immunes, le cancer et d'autres conditions en fournissant une feuille de route structurelle et biochimique.
« Alors que nous continuons d'explorer la fonction d'ADAR1 dans des systèmes biologiques plus complexes, nous espérons découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques qui tirent parti de ses capacités d'édition d'ARN », a déclaré Gao.
Les co-auteurs de cette étude incluent Lina Sun, Rashmi Basavaraj et Yi-Lan Weng du Center for Neuroregeneration de Houston Methodist Research Institute et Min Zhang et Jin Wang du département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de Verna et Marrs. La recherche a été soutenue par la Fondation Welch, le CPRIT, le Rice Startup Fund et les National Institutes of Health.
