Un essai clinique dirigé par la clinique de Cleveland sur le tolebrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase buccale de Bruton, un groupe de médicaments initialement développés pour traiter les lymphomes et les troubles sanguins apparentés, a démontré un retard de 31% dans le début de la progression de la déficience de l'incapacité à six mois (CDP) (SPMS).
Les premiers résultats évalués par des pairs de l'essai Hercules de phase 3 publié en ligne aujourd'hui dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre et ont été présentés simultanément lors d'une session plénière des essais cliniques à la réunion annuelle annuelle de l'American Academy of Neurology 2025 à San Diego, et suggèrent que le tolebrutinib est un traitement efficace pour les SPM non actifs, une forme de maladie pour laquelle il n'y a actuellement pas de traitements alimentaires et de médicaments américains (FDA).
Il s'agit du premier essai clinique montrant un effet positif dans le retard de la progression des handicaps dans les SPM non liés, une forme ultérieure de la maladie où la fonction neurologique s'aggrave progressivement au fil du temps et l'invalidité augmente sans relâche. «
Robert Fox, MD, auteur principal du journal, président du comité directeur mondial d'Hercules et neurologue au Mellen Center for MS Research and Treatment à la Cleveland Clinic
« Les résultats démontrent l'impact du médicament sur la neuroinflammation chronique dans le système nerveux central, un moteur clé de cette invalidité progressive observée dans les SPM », a déclaré le Dr Fox. « Le médicament offre le potentiel d'une nouvelle classe de médicaments pour le traitement de la SEP, la principale cause d'invalidité non traumatique chez les jeunes adultes. »
Alors que les résultats de haut niveau d'Hercules ont été présentés pour la première fois lors de la réunion du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (Ectrims) en septembre dernier, le document évalué par des pairs offre de nouvelles informations sur l'efficacité et le profil de sécurité du médicament.
Entre le 23 octobre 2020 et le 12 janvier 2023, l'essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a inscrit 1 131 patients âgés de 18 à 60 ans dans 264 sites dans 31 pays. Les patients présentant une progression d'invalidité documentée au cours des 12 mois précédant le dépistage et qui n'ont eu aucune rechute clinique dans les 24 mois avant le dépistage ont été assignés au hasard à un rapport 2: 1 pour recevoir 60 mg de tolebrutinib oral ou un comprimé placebo assorti.
Pour le critère d'évaluation primaire, l'incidence cumulée de la progression de l'invalidité confirmée de six mois était de 22,6% dans le groupe tolebrutinib contre 30,7% dans le groupe placebo, qui était une réduction de 31% avec le tolebrutinib par rapport au placebo. De plus, le médicament a démontré un effet positif dans plusieurs de ses critères d'évaluation secondaires dans la progression de l'invalidité et les mesures liées à l'IRM:
- Un degré similaire de réduction du risque a été observé dans la progression du temps à trois mois.
- Une proportion plus élevée de patients atteints amélioration en handicap avec thérapie, avec un taux d'amélioration de l'invalidité confirmé de six mois de 8,6% contre 4,5% avec un placebo.
- Des mesures d'une augmentation soutenue de trois mois de 20% du test de marche chronométré de 25 pieds ont favorisé le tolebrutinib, mais une augmentation soutenue de 20% de 20% du test de PEG à neuf coups n'a pas été affectée par le tolebrutinib. Dans les essais cliniques de SEP, ce sont des tests standard utilisés pour mesurer la capacité de marche et la dextérité des membres supérieurs, respectivement.
- Le taux annualisé moyen des lésions pondérées en T2 neuves et / ou agrandies, un test utilisé pour mesurer l'activité de la maladie, y compris l'inflammation et les lésions tissulaires, a été réduite avec le tolebrutinib par rapport au placebo.
Les taux d'événements indésirables étaient largement comparables entre les groupes tolebrutinib et placebo, bien que les événements indésirables graves soient plus fréquents avec le tolebrutinib. Des niveaux d'alanine aminotransférase (ALT), une enzyme reflétant des lésions hépatiques, supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (ULN) ont été observées dans 4% des receveurs de tolebrutinib contre 1,6% des receveurs du placebo au cours de l'essai. Le niveau d'ALT augmente au-dessus de 20 fois ULN a été signalé dans 0,5% des receveurs de tolébrutinib contre 0% des receveurs placebo, et un patient traité avec du tolebrutinib est décédé des complications liées à l'insuffisance hépatique. Notamment, tous les cas d'élévation de l'ALT sévère se sont produits dans les 90 jours suivant l'initiation du traitement.
Le tolebrutinib est actuellement en cours d'examen par la FDA. « S'il est approuvé, le médicament nécessitera probablement une surveillance intensive des enzymes de la fonction hépatique au cours des trois premiers mois de traitement, avec une surveillance moins fréquente par la suite », explique le Dr Fox. « Il apparaît qu'environ un sur 200 patients aura une forte élévation des enzymes hépatiques au cours des trois premiers mois d'utilisation, donc une surveillance minutieuse est importante, et le médicament doit être arrêté immédiatement chez ceux qui ont des élévations enzymatiques hépatiques. »
Le procès Hercules a été parrainé par Sanofi, le développeur de Tolebrutinib. Le Dr Fox rapporte la consultation et le soutien de la recherche de Sanofi et d'autres sociétés pharmaceutiques.
