Une nouvelle perspective de recherche a été publiée dans OncotargetVolume 16, le 4 avril 2025, intitulé « L'activation de GSK3β est un moteur clé de la résistance à l'inhibition de la RAF dans les cellules du mélanome mutant BRAF. »
Dans ce travail, la première auteur Diana Crisan et l'auteur correspondant Abhijit Basu de l'hôpital universitaire ULM ont conduit une équipe qui présente des preuves expérimentales pointant vers la protéine GSK3β en tant que contributeur clé à la résistance aux médicaments dans le mélanome. Leurs résultats suggèrent que le GSK3β devient de plus en plus actif dans les cellules cancéreuses pendant le traitement, les aidant à survivre et à s'adapter malgré une thérapie continue avec des inhibiteurs de BRAF.
Le mélanome est un type de cancer de la peau dans laquelle près de la moitié des patients ont des mutations dans le gène BRAF qui accélèrent la croissance tumorale. Alors que les traitements ciblant le BRAF, connu sous le nom d'inhibiteurs de BRAF, fonctionnent initialement bien, les tumeurs trouvent souvent des moyens de riposter. Cette perspective de recherche explore comment GSK3β, une protéine impliquée dans le métabolisme et la survie cellulaire, devient plus active dans les cellules de mélanome qui développent une résistance aux inhibiteurs du BRAF.
Les chercheurs ont traité les cellules de mélanome avec une mutation BRAF commune en utilisant du dabrafenib, un inhibiteur BRAF largement utilisé. Au fil du temps, les cellules cancéreuses ont développé une résistance et ont montré une augmentation marquée des niveaux de GSK3β. Ce modèle a été confirmé sur plusieurs modèles de cellules de mélanome, suggérant que la découverte est cohérente et fiable.
Surtout, les chercheurs ont observé que le traitement des cellules cancéreuses résistantes avec un inhibiteur de GSK3β réduisait significativement leur croissance. Ce résultat suggère que le blocage de cette protéine pourrait restaurer la sensibilité au traitement, mettant en évidence le GSK3β comme une cible thérapeutique prometteuse et soutenant l'idée de combiner les inhibiteurs de GSK3β avec les thérapies de mélanome existantes.
« Remarquablement, le traitement des cellules de mélanome résistant au BRAFI avec l'inhibiteur de GSK3 LY2090314 pendant trois semaines pourrait surmonter la résistance et diminuer considérablement la croissance des cellules du mélanome, confirmant le rôle causal de l'activation de GSK3 pour le développement de la résistance au BRAFI. «
La perspective de recherche ajoute aux efforts en cours pour comprendre et surmonter la résistance aux médicaments du mélanome. Il montre que la résistance n'est pas entraînée uniquement par des mutations génétiques mais peut également impliquer des changements adaptatifs dans les mécanismes de signalisation et de survie internes de la cellule. En identifiant le GSK3β comme un contributeur potentiel, les auteurs offrent une nouvelle direction pour améliorer la durabilité des traitements ciblés dans le mélanome.
Alors que la recherche se poursuit, le GSK3β peut être un facteur essentiel dans le succès à long terme du traitement au mélanome, en particulier pour les patients qui ont cessé de répondre aux médicaments ciblés BRAF standard.
