Les scientifiques ont exploité l'IA pour créer des anticorps résistants aux mutations qui ont surpassé la conception de médicaments conventionnels, offrant un nouvel outil puissant contre des virus à évolution rapide comme SARS-CoV-2.
Étude: des anticorps larges neutralisants résistants à l'AI conçus et à la mutation contre plusieurs souches SRAS-COV-2. Crédit d'image: Princer Lights / Shutterstock
Dans une étude récente de la revue Rapports scientifiquesles chercheurs ont testé et mis à profit plusieurs technologies de pointe, notamment l'apprentissage automatique, la modélisation structurelle des protéines, le traitement du langage naturel et la modélisation du langage des séquences protéiques, pour concevoir des anticorps de conception par calcul capables de neutraliser plus de 1 300 souches SRAS-COV-2 (y compris des mutants). La conception comprenait 64 mutations clés du domaine de liaison aux récepteurs de la protéine de pointe (RBD), en se concentrant sur cette région critique pour l'entrée virale. Les modèles d'anticorps utilisés étaient le CR3022, le casirivimab (Regen 10,933) et l'Imdevimab (Regen 10,987), qui sont des anticorps monoclonaux bien connus contre les coronavirus.
Les résultats de l'étude ont démontré une forte réactivité entre les nouveaux anticorps et les souches SARS-COV-2, y compris le delta (10 anticorps) et l'omicron (1 anticorps). Notamment, 14% du premier lot d'anticorps et 40% du deuxième lot ont démontré «triple liaison croisée», ce qui signifie qu'ils se sont liés au domaine de liaison des récepteurs (RBD) des souches de type sauvage, delta et omicron dans les tests ELISA. Notamment, l'approche actuelle s'est avérée être beaucoup plus de temps et rentable que les approches traditionnelles basées sur la structure. Il peut révolutionner la conception et le développement futurs des médicaments, en particulier pour les agents pathogènes en évolution rapide qui nécessitent des modifications fréquentes pour tenir compte de leurs taux de mutation rapides. Cependant, bien que l'étude ait montré l'adaptabilité en réagissant à l'émergence de l'omicron avec un deuxième cycle de conception d'anticorps, sa capacité prédictive pour des variantes futures complètement nouvelles et inconnues est toujours spéculative et n'a pas été directement démontrée.
Sommaire
Arrière-plan
Le syndrome respiratoire aigu sévère 2 coronavirus 2 (SRAS-COV-2) qui a provoqué la pandémie Covid-19 reste l'un des pires de l'histoire humaine, remportant plus de 7 millions de personnes depuis sa découverte fin 2019. Heureusement, des mesures sociales approuvées par le gouvernement, en combinaison avec des maladies répandues répandues.
Malheureusement, le SARS-COV-2 est une famille de virus en évolution rapide, et de nouvelles souches résistantes aux thérapies d'anticorps précédemment approuvées ont maintenant émergé. Un exemple classique de cela est la résistance démontrée par les souches B.1.427 et B.1.429 à Bamlanivimab et Esesevimab en raison de leurs substitutions L452R.
Alors que les courses de recherche en cours pour suivre les origines des souches SRAS-CoV-2 de plus en plus résistantes, les approches traditionnelles de découverte d'anticorps sont à forte intensité de main-d'œuvre, inefficaces et coûteuses. Tirer parti des avancées informatiques et technologiques récentes dans les modèles d'intelligence artificielle (IA), tels que les réseaux de neurones graphiques (GNN) et les réseaux basés sur le langage (architectures de traitement du langage naturel), peut permettre aux chercheurs de concevoir et d'écraser les anticorps plus rapidement et plus efficacement que jamais.
À propos de l'étude
La présente étude vise à évaluer la viabilité des approches basées sur l'IA pour modéliser la liaison et le dépistage des anticorps anticorps pour les anticorps avec des capacités de neutralisation à large spectre. Il démontre l'application des modèles d'IA dans la découverte rapide des thérapies pour contrer les futures pandémies et met en évidence leur potentiel dans les domaines médical.
«Notre étude décrit l'utilisation d'un modèle d'apprentissage en profondeur pour concevoir des mutations efficaces et à large spectre contre diverses souches de la protéine de pointe du virus, et une expérimentation ultérieure du laboratoire humide confirme les résultats.»
L'étude a développé plusieurs modèles de maturation de maturation d'affinité des anticorps internes '. Ces modèles étaient basés à la fois sur les architectures de réseau GNN et linguistiques. L'architecture GNN a spécifiquement permis une modélisation des relations entre les résidus d'acides aminés en tant que graphique, capturant à la fois des caractéristiques de séquence locale et globale pertinente pour la liaison des anticorps-antigène. Tous les modèles ont été formés à l'aide d'ensembles de données obtenus à partir de quatre ensembles de données organisés: 1. Base de données SKEMPI, 2. Espace des anticorps observé, 3. Base de données d'anticorps-linde (AB-Bind) et 4. Uniprot.
Après la formation, la précision du modèle et les performances ont été évaluées à l'aide d'un ensemble de données combiné synthétisé à partir de bases de données SKEMPI et AB-Bind. La précision et l'évolutivité ont été évaluées à l'aide d'une approche «LET-5-OUT» (L5O).
Les anticorps neutralisants de Covid-19 ont été identifiés par les données de base de données GISAid de premier plan (1300 souches SARS-COV-2), en sélectionnant des modèles pour les tests d'anticorps de liaison au silico et en générant des bibliothèques mutantes silico (mutations dans le modèle). Des modèles d'apprentissage automatique ont ensuite été utilisés pour découvrir des anticorps avec une liaison à large spectre à plusieurs des 1 300 souches SARS-COV-2 fournies. Étant donné que la protéine S1 est essentielle pour la liaison à l'antigène-anticorps, les anticorps résistants aux mutations des protéines S1 virales (efficacité de liaison réduite faible à NO) ont été identifiées.
Des tests de laboratoire humide (tests immunosorbants liés aux enzymes (ELISAS) et tests de cytotoxicité du coronavirus) ont ensuite été effectués pour valider les résultats informatiques expérimentalement. Après l'émergence de l'omicron, les chercheurs ont effectué un deuxième cycle de conception d'anticorps informatiques pour améliorer encore l'affinité des anticorps spécifiquement contre l'Omicron, démontrant l'adaptabilité réactive de leur approche des variantes nouvellement nuls.
SECTION DE SECENCE DE LIGNE SARS-COV-2 SELECTION ET CARATION DES DONNÉES DE MUTATION VIRUS. Étape 2: prédiction de liaison des anticorps basée sur l'IA et sélection de liaison des vanages croisées pour les séquences de candidats potentielles pour les variantes futures. Étape 3: Mesure de la capacité de liaison de l'anticorps à l'aide d'un test basé sur ELISA; et la mesure de la capacité de neutralisation de l'anticorps en utilisant des tests de réduction de neutralisation et d'effet cytopathique (CPE).
Résultats de l'étude
Les évaluations de la précision du modèle (menées à l'aide de coefficients de classement Spearman) ont révélé que le modèle basé sur le graphique surpasse les approches basées sur le langage. Notamment, les modèles basés sur les graphiques et le langage ont égalé ou surpassé l'approche actuelle basée sur la structure (Discovery Studio commerciale (apprentissage non machine) – Discovery.
«Contrairement à Discovery Studio, qui utilise un modèle physique dérivé de la structure des protéines primaire, secondaire et tertiaire pour calculer l'affinité de liaison, notre modèle apprend la cartographie entre la séquence d'anticorps et l'affinité de liaison à partir d'une grande quantité de données expérimentales.»
Les avantages des résultats du réseau neuronal s'étendaient davantage, le modèle basé sur le graphique (Pearson = 0,6) a été observé pour surpasser les approches plus conventionnelles in silico (Discovery Studio Pearson = 0,45).
Les expériences de laboratoire humide ont confirmé ces résultats. Les séquences d'anticorps conçues par l'IA avec les capacités de liaison les plus élevées prévues ont été synthétisées. De manière encourageante, la plupart de ces anticorps ont été observés comme se liant et atteignent souvent un état sursaturé à des concentrations plus élevées à B.1, Delta et Omicron SARS-COV-2.
Les tests cytopathiques du coronavirus ont révélé que 10 anticorps capables de neutraliser les cellules hôtes Vero E6 infectées par des souches delta et un anticorps capable de neutraliser les cellules infectées par des souches omicron. Cependant, l'étude a également révélé qu'une forte liaison dans les tests ELISA ne correspondait pas toujours à une capacité de neutralisation dans les tests basés sur les cellules, indiquant que l'affinité de liaison seule ne garantit pas la neutralisation. Cet écart peut être dû à des différences dans la structure de la protéine de pointes lorsqu'il est lié à la plaque (ELISA) par rapport au virus vivant, ainsi que l'emplacement d'épitope spécifique et la conformation des anticorps.
Il est important de noter que, bien que ces résultats soient prometteurs, l'étude s'est limitée aux expériences in vitro (laboratoire). Aucune étude in vivo (animal ou humain) n'a été effectuée, et des recherches supplémentaires, telles que des études de cartographie des épitopes et de dynamique de conformation, seront nécessaires pour une conception et une validation d'anticorps plus précises.
De plus, alors que l'étude s'est concentrée sur la réalisation d'une large neutralisation, les auteurs reconnaissent qu'il peut y avoir un compromis entre une large réactivité croisée et une spécificité thérapeutique, ce qui pourrait limiter l'utilité dans certains contextes cliniques.
Conclusions
La présente étude met en évidence les avantages de tirer parti des réseaux de neurones profonds sans structure basés sur l'IA pour découvrir et dépister les anticorps thérapeutiques. Ces modèles de calcul ont considérablement surpassé les plates-formes traditionnelles basées sur la structure d'apprentissage non machine en coût, en efficacité et en précision. Les modèles d'IA ont l'avantage supplémentaire d'améliorer itérativement les anticorps initialement découverts pour compenser les mutations dans les agents pathogènes en évolution rapide.
«Parce que notre approche combine la flexibilité et le haut débit à un faible coût de calcul, il peut également être bénéfique dans d'autres applications de la technologie.»
