Une équipe de scientifiques du San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget) à Milan, en Italie, a identifié une fenêtre unique peu après la naissance dans laquelle les cellules souches sanguines circulantes peuvent être efficacement ciblées avec la thérapie génique directement dans le corps. L'étude, publiée dans Nature, ouvre de nouvelles voies pour traiter certains troubles du sang génétiques sans avoir besoin de transplantation de cellules souches ou de chimiothérapie.
Sr-Tiget est reconnu internationalement comme un centre de thérapie génique basé sur les vecteurs lentiviraux, avec une solide expérience de la traduction de recherches de pointe en applications cliniques. La recherche a été menée par le Dr Michela Milani, premier auteur de l'étude, sous la supervision du professeur Luigi Naldini, directeur de Sr-Tiget, et du Dr Alessio Cantore, chef de groupe du même institut.
Un pas en avant pour la thérapie génique in vivo
La thérapie génique utilisant des vecteurs lentiviraux a déjà conduit à des succès cliniques majeurs lorsqu'il est appliqué ex vivo – ce qui signifie que les cellules souches des patients sont génétiquement modifiées dans le laboratoire et ont réinfusé après chimiothérapie. Un tel exemple est la thérapie génique de la leucodystrophie métachromatique (MLD), développée à Sr-Tiget et approuvée en Europe et aux États-Unis. Bien que efficace, ce processus est invasif et à forte intensité de ressources.
La nouvelle étude examine une approche différente: la livraison des vecteurs lentiviraux directement dans la circulation sanguine (in vivo). Les auteurs ont constaté que chez les souris nouveau-nés – et jusqu'aux 2 premières semaines de la vie – le nombre de cellules de tige hématopoïétique et de progéniteurs (HSPC) en circulation est significativement plus élevée que chez les animaux plus âgés. Cette fenêtre postnatale permet le transfert de gènes par injection systémique, conduisant à une greffe à long terme et à la production de cellules sanguines multilignes.
Après la naissance, les cellules souches sanguines doivent se déplacer du foie, où elles ont résidé au cours des derniers mois de grossesse à leur foyer définitif dans la moelle osseuse. Nous avons constaté que, comme ils voyagent ainsi dans la circulation, ils peuvent être plus facilement accessibles par des vecteurs intraveineux livrés et donc être génétiquement modifiés sans avoir besoin de les récolter et de les traiter en dehors du corps. «
Dr Michela Milani, premier auteur de l'étude
Bénéfice thérapeutique dans les modèles de maladies
Les chercheurs ont testé l'approche dans les modèles de souris de trois maladies génétiques:
- ADA-SCID, une forme d'immunodéficience sévère due au manque de lymphocytes fonctionnels
- Ostéopétrose autosomique récessive, une maladie osseuse due à une altération des cellules de remodelage osseux du sang
- L'anémie Fanconi, un syndrome de défaillance de la moelle osseuse causée par une réparation de l'ADN défectueuse qui a un impact particulièrement sur les cellules souches. Des recherches sur le modèle de la maladie de l'anémie Fanconi ont été effectuées en collaboration avec Paula Rio et Juan Bueren au Ciemat / Ciberrer, Madrid (Espagne).
Dans les trois modèles, in vivo Le transfert de gènes a conduit à des avantages thérapeutiques importants prolongeant la vie. Notamment, dans l'anémie Fanconi, les cellules souches corrigées ont progressivement repeuplé le système sanguin et empêché la défaillance de la moelle osseuse – reflétant la survie et l'avantage de croissance sur les cellules défectueuses observées dans les études de thérapie génique humaine.
Pour augmenter davantage le nombre de cellules souches circulantes et développer la fenêtre de traitement, l'équipe a utilisé des médicaments mobilisants approuvés cliniquement (G-CSF et Plérixafor) pour forcer les cellules souches hors de leurs niches tissulaires, réalisant une efficacité de transfert de gènes plus élevée et en étendant la fenêtre thérapeutique / interventionnelle à des souris plus âgées. Ils ont également optimisé les vecteurs lentiviraux pour améliorer leur stabilité et leur adoption.
Vers la traduction clinique
Surtout, l'équipe a détecté des HSPC en circulation également dans le sang des nouveau-nés humains et au cours des premiers mois de la vie – conformément à leurs observations chez la souris. Ces données soutiennent l'hypothèse selon laquelle cette fenêtre d'opportunité peut également exister chez l'homme.
« Cette étude fournit une preuve de concept selon laquelle la livraison de gènes lentiviraux in vivo aux cellules souches sanguines est possible pendant une période courte mais accessible au début de la vie en tant que stratégie de thérapie génique pour les troubles sanguins. Bien que l'efficacité reste actuellement limitée par rapport aux traitements ex vivo établis, il peut suffire, s'il est répliqué dans les bébés humains, au profit de certaines maladies génétiques comme une séance d'immunodéfications.
« Incroyablement, lorsque nous récoltons les cellules souches du sang des souris adultes ou des humains, même lors de la mobilisation, ils nécessitent des stimuli d'activation pour permettre un transfert de gènes lentiviral efficace. Naldini.
