Une étude révolutionnaire de la phase 2A révèle que Rentosertib, un inhibiteur de TNIK développé par l'AI, pourrait offrir un nouvel espoir pour les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique après avoir démontré une meilleure fonction pulmonaire et un profil de sécurité favorable.
Étude: un inhibiteur génératif de TNIK découvert par l'AI pour la fibrose pulmonaire idiopathique: un essai randomisé de phase 2A. Crédit d'image: Pepermpron / Shutterstock
Dans une étude récente de la revue Médecine de la natureLes chercheurs rapportent les résultats de l'essai clinique de phase 2A de Rentosertib (anciennement ISM001-055). Le Rentosertib est un inhibiteur de TNIK découvert par l'AI qui est prometteur dans l'amélioration de la fonction pulmonaire, tel que mesuré par une capacité vitale forcée, chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF). Bien qu'il soit encore en développement clinique, Rentosertib représente un progrès significatif comme l'un des rares médicaments découverts par l'IA pour atteindre ce stade des essais humains et offre de l'espoir pour une nouvelle approche thérapeutique pour l'IPF. Il est important de noter que ces résultats en phase précoce, tout en encourageant, ne garantissent pas les avantages cliniques ou l'approbation réglementaire futurs.
L'étude de 12 semaines a étudié l'innocuité et l'efficacité de plusieurs combinaisons posologiques de Rentosertib ou un placebo équivalent. Les résultats de l'étude de 71 participants ont révélé que les taux globaux des événements indésirables émergents du traitement (TEAES) étaient généralement similaires dans toutes les cohortes de l'étude. Cependant, les EI liés au traitement étaient plus courants dans les groupes de location de location par rapport au placebo, bien que les EI graves liés au traitement soient faibles et comparables. La dose de 60 mg une fois par jour a également démontré une efficacité potentielle, augmentant la capacité vitale forcée des participants (FVC) de +98,4 ml, soutenant l'inclusion de Rentosertib dans des études plus importantes et à plus long terme.
Sommaire
Arrière-plan
La fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) est une maladie pulmonaire chronique, progressive et associée à l'âge. Il se caractérise par les cicatrices irréversibles et l'épaississement du tissu pulmonaire, entraînant la mort par insuffisance respiratoire.
Bien que rares (10 à 60 cas pour 100 000 Américains), la maladie reste sans guérison et entraîne inévitablement la mort du patient (temps de survie médian = 2 à 4 ans). Les interventions pharmacologiques actuelles (nintedanib et pirfénidone) visent à retarder la progression de la maladie, soulignant la nécessité de découvrir des agents de traitement plus efficaces. Malheureusement, la découverte conventionnelle de médicaments est lente (10 à 15 ans), fastidieuse et extrêmement coûteuse (2 à 3 milliards de dollars américains).
Les avancées récentes des algorithmes et de la recherche génératrices de l'intelligence artificielle (IA) évaluant leurs performances ont démontré que ces outils peuvent identifier et concevoir de nouveaux produits pharmaceutiques à une fraction du temps et des coûts économiques des approches traditionnelles.
Des recherches antérieures par le groupe d'étude actuel ont mis à profit l'IA générative pour identifier non seulement une cible médicamenteuse associée à l'IPF (kinase interagissant sur TRAF2 et NCK (TNIK)), mais également concevoir une molécule d'inhibiteur (« Rentosertib, «anciennement ISM001-055) avec le potentiel de contrecarrer les effets profbrotiques et proinflammatoires de TNIK. Rentosertib a déjà éliminé les essais cliniques de phase 0 et 1, démontrant une sécurité et une tolérance élevée chez les humains en bonne santé.
À propos de l'étude
La présente étude rapporte les résultats des essais cliniques de phase 2A de Rentosertib. L'étude a utilisé une conception aléatoire randomisée et contrôlée par placebo pour enquêter sur la sécurité et l'efficacité de Rentosertib dans une cohorte de patients chinois de l'IPF entre le 19 juillet 2023 et le 11 juin 2024. L'étude a recruté 128 patients atteints de FPI (âge> 40 ans), dont 57, dont 57 influentes.
Les 71 patients restants ont été assignés au hasard à l'une des quatre cohortes d'intervention: 30 mg du médicament une fois par jour (QD, n = 18), 30 mg du médicament deux fois par jour (BID, n = 18), 60 mg du médicament QD (n = 18) ou placebo (n = 17). L'étude a duré 12 semaines et comprenait des évaluations fréquentes. L'objectif principal était d'évaluer la sécurité et la tolérabilité, le critère d'évaluation principal étant le pourcentage de patients ayant au moins un événement indésirable émergent (TEAE). D'autres évaluations comprenaient des mesures de capacité vitale forcée (FVC), une qualité de vie associée à la toux (QoL) et des échantillons de sang prélevés au départ (semaine 0), des semaines 2, 4, 8 et 12 pour les évaluations pharmacocinétiques (PK) et l'analyse des biomarker.
Les critères d'évaluation ont été évalués en utilisant l'analyse des analyses de covariance (ANCOVA) dans lesquelles le traitement (médicament ou placebo) a été codé comme un effet fixe, et les valeurs de base des participants ont été codées comme covariables. Les paramètres PK ont été déterminés à partir des concentrations plasmatiques, tandis que le profilage protéomique des échantillons sériques a été réalisé pour comprendre le mécanisme d'action et identifier les biomarqueurs potentiels de la réponse.
Résultats de l'étude
Sur les 71 participants inclus dans l'essai clinique, 16 (placebo = 2, 30 mg Rentosertib QD = 2, 30 mg Rentosertib BID = 6, 60 mg Rentosertib QD = 6) Un traitement a interrompu le traitement avant l'achèvement de l'étude en raison d'événements indésirables (AES) ou de retraits imprégnés. Les EI les plus courants conduisant à l'arrêt étaient liés à des lésions hépatiques ou à un dysfonctionnement (7 des 12 arrêts liés à l'AE), la diarrhée étant également un facteur. Notamment, les participants qui ont interrompu ont été inclus dans les évaluations de la sécurité des médicaments.
Les analyses des critères d'évaluation primaires ont révélé que les taux d'événements indésirables globaux (TEAES) étaient similaires dans toutes les cohortes, avec 70,6% des placebos, 72,2% de 30 mg QD et 83,3% des 30 mg de groupes et 60 mg de groupe QD signalant au moins un thé. Cependant, les EI liés au traitement étaient plus fréquents chez les patients qui ont reçu du location (allant de 50,0% à 77,8%) par rapport au placebo (29,4%). Les EI graves liés au traitement étaient peu fréquents et comparables entre les groupes de traitement (0% dans le placebo, 5,6% dans 30 mg QD, 11,1% dans 30 mg d'offre et 11,1% dans 60 mg QD). Les thé les plus courants comprenaient une hypokaliémie, une fonction hépatique anormale, une diarrhée et une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT). Quatre des sept participants qui se sont retirés en raison de la toxicité hépatique recevaient simultanément une thérapie antifibrotique au nintédanib.
Les analyses de l'efficacité ont révélé le bénéfice thérapeutique potentiel de doses plus élevées de location. Les évaluations FVC ont démontré un changement moyen par rapport à la ligne de base de -20,3 ml dans le groupe placebo, -27,0 ml dans le groupe QD de 30 mg, +19,7 ml dans le groupe BID de 30 mg et +98,4 ml dans le groupe QD de 60 mg. Notamment, les patients non simultanément sur les médicaments SOC et la prise de 60 mg de location QD ont montré des augmentations de FVC de +187,8 ml. À l'inverse, les patients prenant simultanément 60 mg de Rentosertib QD avec du nintedanib ou de la pirfénidone n'ont pas présenté de changements significatifs dans la FVC.
En ce qui concerne les autres mesures de la fonction pulmonaire, les changements dans le DLCO et le FEV1 étaient relativement petits et similaires entre les groupes de traitement. L'impact sur les mesures générales de la qualité de vie (QoL) n'a pas été largement concluant, bien que la modélisation ait indiqué une amélioration significative des scores de questionnaire sur la toux de Leicester (LCQ) pour les patients recevant 60 mg de location QD.
Il est important de noter que trois patients (16,7%) dans le groupe QD Rentosertib de 60 mg ont connu une exacerbation aiguë de l'IPF (AE-IPF), nécessitant une hospitalisation, par rapport à un patient (5,9%) dans le groupe placebo (non hospitalisé). Le document note qu'une étude de 12 semaines est un court laps de temps pour capturer de tels événements à long terme.
Conclusions
L'actuel essai clinique de phase 2A démontre que le Rentosertib était généralement sûr et bien toléré sur 12 semaines, avec des taux de TEAE globaux similaires au placebo, bien que les EI liés au traitement soient plus courants avec Rentosertib. Les EI graves liés au traitement étaient rares. L'essai a également montré des signaux d'efficacité prometteurs, en particulier une augmentation du FVC de +98,4 ml dans le groupe QD de 60 mg (et jusqu'à +187,8 ml de FVC de celles qui ne sont pas sur les antifibrotiques SOC dans ce groupe posologique). Ces résultats suggèrent que le potentiel du médicament en tant qu'agent thérapeutique pour l'IPF et justifie des recherches supplémentaires dans des études plus grandes et à plus long terme.
Les auteurs de l'étude reconnaissent les limites, y compris la petite taille de cohorte par bras, l'homogénéité géographique et démographique des participants (tous les résidents de la Chine de race similaire), et la courte période de suivi, qui restreint l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité à long terme.
Notamment, cet inhibiteur de TNIK découvert par l'IA met en évidence le potentiel de la découverte générative des médicaments en IA dans la recherche et le développement pharmacologiques, ce qui suggère que l'IA peut améliorer considérablement l'efficacité de la découverte de nouveaux médicaments.
Un article a fait ma journée aujourd'hui. Dr @Erictopol Lisez notre grand papier. En 2019, la plupart des gens étaient sceptiques quant au potentiel de l'IA génératif dans Medchem. Aujourd'hui, l'ID cible et la chimie peuvent être effectués rapidement et en pilote automatique. Le temps de validation et le coût présentent le plus grand défi https://t.co/ret75h5mnl
– Alex Zhavoronkov, PhD (alias Aleksandrs Zavoronkovs) (@biogerontology) 3 juin 2025
