La maladie d'Alzheimer est la cause la plus courante de démence et affecte plus d'un dixième d'Américains âgés de 65 ans et plus. La maladie s'est avérée difficile de développer de nouveaux traitements et les options de traitement disponibles sont limitées. Aux États-Unis, les cas prévus par plus du double d'ici 2050, plus de thérapies sont nécessaires pour améliorer la qualité de vie des patients et réduire le fardeau du système de soins de santé et des soignants familiaux.
Les scientifiques de Sanford Burnham Prebys et ailleurs ont récemment signalé des liens du monde réel dans des dossiers médicaux associant des médicaments contre le VIH courants à une incidence réduite de la maladie d'Alzheimer. Les études ont montré que les patients présentaient moins de risque de développer la maladie d'Alzheimer s'ils prenaient des médicaments pour bloquer une enzyme célèbre appelée transcriptase inverse (RT), qui copie l'ARN dans l'ADN, en face du processus classique. La RT est surtout connue en étant une enzyme essentielle permettant au VIH et à d'autres rétrovirus de se répliquer dans les cellules hôtes, et les médicaments inhibiteurs de RT approuvés par la FDA empêchent la reproduction du VIH.
Pour mieux comprendre les liens entre le risque de maladie d'Alzheimer et les personnes prenant des médicaments d'inhibiteur RT prescrits, Jerold Chun, MD, PhD et collègues de Sanford Burnham Prebys ont recherché des preuves de l'activité RT réelle dans le cerveau humain vieillissant et dans les cerveaux affectés par la maladie d'Alzheimer, identifiant les neurones RT, et les RNA qui codisent les RTS en particulier dans le cerveau humain du cerveau. Les résultats ont été publiés en ligne le 14 mai 2025, dans Le Journal of Neuroscience.
La publication historique antérieure du Chun Lab dans Nature En 2018, a décrit comment la recombinaison des gènes somatiques médiée par RT du gène de la protéine précurseur amyloïde-bêta (APP) peut se produire dans les neurones du cerveau humain, y compris ceux de la forme non familiale ou sporadique la plus courante de la maladie d'Alzheimer. Des mutations familiales rares dans le gène de l'application provoquent une forme de maladie d'Alzheimer qui peut être héritée dans les familles, tandis que la maladie sporadique n'a pas cet héritage mais peut être affectée par des mutations « somatiques » non héritées produites par RT.
« Nous avons posé une question de base: y a-t-il en fait une activité RT dans le cerveau humain vieillissant? » dit Chun, un professeur dans le Centre des maladies neurologiques de l'Institut et auteur senior et correspondant du manuscrit. « Et, s'il y a, d'où vient-il et quelles cellules cérébrales sont affectées? »
Les scientifiques ont examiné les tissus cérébraux post mortem de donneurs décédés de la maladie d'Alzheimer et l'ont comparé aux échantillons de contrôle sans maladie évidente. L'activité RT a été trouvée dans chaque échantillon de cerveau, avec une tendance à la réduction de l'activité RT dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer en phase terminale. Cela est cohérent avec la dégénérescence neuronale qui est une caractéristique de la maladie d'Alzheimer.
Pour étudier davantage les origines de cette activité RT, les scientifiques ont évalué de multiples sources possibles et identifié de longs élément nucléaire entrecoupés-1 (ligne1), une séquence génétique ancienne si courante dans les génomes des mammifères qu'il représente près d'un cinquième de tout l'ADN humain. Il est normalement inactif, mais les scientifiques ont trouvé des formes rares qui sont actives, en utilisant leurs propres RT pour se copier et coller ailleurs dans le génome.
« La pensée dominante a été que la ligne1 ne peut fonctionner que si elle est exprimée à partir d'une copie d'ARNm bisistronique intacte », a déclaré Juliet Nicodemus, un étudiant MD-PHD travaillant au Chun Lab dans le cadre du programme de formation des scientifiques médicaux à l'Université de Californie San Diego et au premier auteur de l'étude. « Au lieu de cela, grâce à l'utilisation d'un séquençage à lutte longue du cerveau de la maladie d'Alzheimer et du cerveau normal, nous avons trouvé des milliers de versions tronquées de la ligne1 exprimées dans le cerveau humain, y compris des centaines de séquences non annotées dans le génome humain. »
En plus de découvrir des versions abrégées de la ligne1, les scientifiques ont constaté que la plupart de ces variations ne contenaient qu'une seule des deux régions codant pour les protéines qui apparaissent sur une transcription complète.
Nous avons démontré que ces séquences raccourcies avec une seule région de codage, ou transcriptions «monocistroniques», sont capables de coder l'activité de transcriptase inverse. Le niveau d'activité de la séquence à la séquence variait également considérablement entre les variantes, au-delà de 50x. «
Jerold Chun, MD, PhD, professeur, Centre de maladies neurologiques, Sanford Burnham Prebys
Les scientifiques ont abordé leur deuxième question majeure concernant les types de cellules avec une activité RT en comparant des échantillons de matière grise riche en neurones avec de la substance blanche qui contient principalement des cellules gliales.
« L'activité RT était significativement plus élevée en matière grise », a déclaré Nicodème. « Cela est cohérent avec l'activité RT que l'activité est principalement trouvée dans les neurones et a des implications potentiellement répandues car nos neurones post-mitotiques accumulent des changements d'ADN au cours de la vie d'un individu. »
« Nous devons continuer à en savoir plus sur les différentes versions de la transcriptase inverse au travail dans le vieillissement et surtout le cerveau de la maladie d'Alzheimer », a ajouté Chun. « Cela permettra de développer des traitements plus ciblés à l'avenir. »
Compte tenu de la sécurité prouvée des médicaments d'inhibiteurs de RT approuvés par la FDA, Chun suggère également que les médecins et les scientifiques devraient poursuivre des essais cliniques potentiels étudiant les effets de ces médicaments sur les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer précoce comme une approche à court terme pour aider les patients atteints de maladie d'Alzheimer et leurs familles.
