Une nouvelle revue met en évidence comment le diabète et le médicament contre la perte de poids le tirzépatide pourrait perturber la maladie d'Alzheimer en réparant le métabolisme du cerveau et en réduisant l'inflammation.
Étude: Tirzépatide: une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image: ATTHAPON RAKLITTHAPUT / Shutterstock.com
Dans une revue récente publiée dans le Maladie du cerveau métaboliqueun groupe d'auteurs a exploré les mécanismes moléculaires potentiels par lesquels le tirzépatide (TRZ) exerce des effets neuroprotecteurs dans la maladie d'Alzheimer (MA).
Sommaire
Arrière-plan
La MA affecte plus de 55 millions de personnes dans le monde et reste la principale cause de perte progressive de mémoire et de capacités cognitives, communément appelée démence. Il est lié à de nombreux troubles métaboliques comme le diabète de type 2 (T2D) et l'obésité, provoquant une inflammation chronique de bas grade et un stress oxydatif, ce qui peut entraîner davantage la neurodégénérescence.
Des preuves croissantes montrent que la résistance à l'insuline (IR) dans le cerveau peut remettre en question la fonction neuronale, c'est pourquoi la MA est souvent appelée «diabète de type 3». Les médicaments actuels comme TRZ, qui active à la fois les récepteurs du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) et du polypeptide inhibiteur gastrique (GIP), sont à l'étude de leur potentiel neuroprotecteur. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider son potentiel neuroprotecteur en milieu clinique.
Comprendre la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer
La MA est principalement entraînée par deux caractéristiques pathologiques: l'accumulation de plaque amyloïde extracellulaire (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires composés de protéine tau. Ces anomalies perturbent la communication neuronale, favorisent l'inflammation et déclenchent la mort cellulaire.
Bien que les cas de MA héréditaires rares soient causés par des mutations dans la protéine précurseur amyloïde (APP) et les gènes de préséniline, la plupart se produisent sporadiquement. Ils sont liés à des facteurs comme l'IR et une inflammation à long terme. L'échec à effacer aβ de l'Aβ du cerveau et les perturbations de la signalisation de l'insuline sont au cœur de la progression de la maladie.
Le mécanisme d'action de Tirzepatide
TRZ est approuvé pour la gestion du T2D et de l'obésité. Il améliore non seulement la glycémie mais traverse également la barrière hémato-encéphalique, ce qui en fait un traitement prometteur pour les maladies neurogénératives. Dans les systèmes périphériques, il réduit le poids corporel, améliore les profils lipidiques et abaisse les marqueurs inflammatoires. Ces actions profitent indirectement au cerveau en minimisant les dysfonctionnements métaboliques contribuant à la MA.
Neuroinflammation et résistance à l'insuline
La MA est de plus en plus reconnue comme étant associée au cerveau IR. Dans cette condition, la signalisation de l'insuline dans le système nerveux central (SNC) est altérée, conduisant à un dysfonctionnement synaptique et à des déficits cognitifs.
TRZ améliore la sensibilité à l'insuline cérébrale à travers la phosphoinositide 3-kinase / protéine kinase b / glycogène synthase kinase kinase trois bêta (PI3K / AKT / GSK3β). Des études précliniques ont montré que cette voie restaure le métabolisme du glucose dans les neurones, réduit le dépôt d'Aβ et préserve la fonction cognitive.
Au-delà de l'amélioration de la signalisation de l'insuline, TRZ aide également à calmer l'inflammation cérébrale en réduisant l'activité dans des voies inflammatoires clés comme l'inflammasome NLRP3 et le facteur nucléaire Kappa-B (NF-κB), qui sont connus pour stimuler l'activation microgliale et la neuroinflammation dans la MA.
Les souris traitées avec TRZ ont montré des niveaux réduits de ces marqueurs, indiquant que le médicament peut supprimer la neuroinflammation et une progression potentiellement lente de la maladie. Cependant, la revue note que tous les résultats précliniques n'ont pas été uniformément positifs. Une étude a révélé que le TRZ et le sémaglutide de médicament associé ne réduisaient pas la plaque amyloïde ni n'amélioraient les déficits cognitifs dans des modèles de souris transgéniques spécifiques de la MA.
Les auteurs suggèrent que les différences dans la conception expérimentale, le dosage ou les modèles animaux spécifiques utilisés peuvent expliquer ces résultats mitigés. Cependant, cela met en évidence la nécessité de poursuivre les recherches avant de tirer des conclusions fermes.
Effets sur la dysfonction cérébrale liée à l'obésité
L'obésité augmente le risque de MA en provoquant une résistance à la leptine, en perturbant Satiété et fonction cognitive, et inflammation chronique, rendant l'hormone moins efficace pour contrôler l'appétit et la fonction cérébrale. Le TRZ modifie la sensibilité à la leptine en régulant à la hausse l'adiponectine et en améliorant l'axe de la leptine-adiponectine, améliorant la fonction hippocampique.
Il induit également la perte de poids, réduisant indirectement les cytokines inflammatoires telles que l'interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α), qui sont impliqués dans les changements neurodégénératifs.
Les modèles précliniques démontrent que les souris obèses traitées au TRZ avaient amélioré les performances de la mémoire et les niveaux cérébraux inférieurs des plaques amyloïdes. Le médicament a également normalisé les niveaux de transporteurs de glucose comme le transporteur de glucose de type 1 (GLUT1), le transporteur de glucose de type 3 (GLUT3) et le transporteur de glucose de type 4 (GLUT4), qui sont essentiels pour l'approvisionnement en énergie neuronale. Ces résultats mettent en évidence l'action multiforme de TRZ pour aborder les racines métaboliques du déclin cognitif.
Tirzépatide et autophagie
L'autophagie, le mécanisme du cerveau pour éliminer les protéines et les organites endommagées, est considérablement altérée dans la MA. TRZ active les gènes et les enzymes liés à l'autophagie, favorisant la clairance de l'Aβ et améliorant la santé neuronale. Il y parvient via la voie PI3K / AKT, améliorant la résilience cellulaire au stress et retardant le vieillissement neuronal. Ceci est particulièrement pertinent chez les personnes atteintes de T2D, où l'autophagie défectueuse est une fonction partagée avec AD.
Neurogenèse et santé synaptique
TRZ soutient la régénération neuronale et stimule la production de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et de la protéine de liaison aux éléments de réponse à l'adénosine monophosphate (CREB), à la fois essentiel à la mémoire et à l'apprentissage. Il régule positivement les microARN (miARN), tels que miR-212-3p et miR-29c-5p, qui contrôlent les voies apoptotiques et le traitement des applications.
De plus, le thérapie Trz régule à la hausse les protéines impliquées dans la plasticité synaptique, telles que la protéine 43 associée à la croissance (GAP-43) et la protéine 2 associée aux microtubules (MAP2).
Ces changements moléculaires suggèrent que TRZ empêche la neurodégénérescence et soutient la réparation du cerveau. Bien que la plupart de ces résultats proviennent de modèles animaux, ils offrent des informations convaincantes sur le potentiel du médicament en tant que traitement modifiant la maladie pour la MA.
La revue souligne que les mécanismes exacts derrière les effets neuroprotecteurs de TRZ ne sont toujours pas entièrement compris, et ces résultats n'ont pas encore été appliqués aux patients humains.
Conclusions
TRZ propose une avenue thérapeutique prometteuse pour la MA en ciblant les mécanismes périphériques et centraux. Il réduit l'inflammation systémique, corrige le cerveau IR, favorise l'autophagie et améliore la santé synaptique. Ces effets multifactoriels traitent des composants métaboliques et neurodégénératifs de la maladie simultanément.
Bien que les preuves actuelles proviennent principalement de modèles précliniques, l'impact de TRZ sur les principales voies de la maladie justifie une étude plus approfondie dans les essais cliniques. Notamment, la revue prévoit que certaines études animales n'ont montré aucun avantage, donc le potentiel clinique de TRZ pour la MA est encore incertain. S'il est validé, il pourrait représenter une stratégie transformatrice dans la gestion de la MA aux côtés du T2DM et de l'obésité.
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