Les greffes cutanées génétiquement conçues à partir des propres cellules d'un patient peuvent guérir les blessures persistantes chez les personnes atteintes d'une maladie dermatologique extrêmement douloureuse, a montré un essai clinique dirigé par Stanford Medicine. Les greffes traitent une épidermolyse dystrophique sévère Bullosa, ou EB, une affection génétique dans laquelle la peau est si fragile que le moindre contact peut provoquer des cloques et des blessures, ce qui entraîne finalement de grandes lésions ouvertes qui ne guérissent jamais et sont extrêmement douloureuses.
Un essai clinique de phase 3 a montré que les patients EB avaient une guérison significativement meilleure, moins de douleur et moins de démangeaisons des plaies traitées avec les greffes génétiquement modifiées par rapport aux plaies cutanées qui n'ont pas été greffées. Les résultats sont publiés le 23 juin dans Le lancet. Les greffes cutanées ont obtenu l'approbation en tant que thérapie EB le 29 avril par la Food and Drug Administration des États-Unis.
« Avec notre nouvelle technique de thérapie génique, nous avons réussi à traiter les blessures les plus dures à gérer, qui étaient généralement également les plus douloureuses pour ces patients », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Jean Tang, MD, PhD, professeur de dermatologie qui traite les enfants avec EB à Lucile Packard Children's Hospital Stanford. « C'est un rêve devenu réalité pour tous les scientifiques, médecins, infirmières et patients impliqués dans le processus de recherche long et difficile. »
Charlotte Brown, vingt ans, de Birmingham, en Alabama, éprouve beaucoup moins de douleur de son EB qu'avant de rejoindre l'essai de phase 3 en 2021. Les greffes génétiquement modifiées qu'elle a reçues lors de l'essai ont considérablement réduit la gravité de plusieurs blessures chroniques. Elle est même capable de maintenir un emploi qu'elle aime.
« C'est honnêtement qui change la vie », a déclaré Brown. « Je me sens tellement mieux. »
Brown est l'un des 11 patients qui ont participé à l'étude, dont la plupart ont reçu le nouveau traitement sur plusieurs sites sur leur peau.
Les nouvelles greffes cutanées font partie d'un effort plus important pour améliorer les options de traitement des patients EB. Un autre traitement, un gel de thérapie génique qui peut être appliqué sur la peau, est disponible pour les patients EB depuis 2023. Le gel aide à prévenir et à guérir les blessures plus petites, mais les patients ont encore besoin d'un moyen efficace de traiter les blessures plus grandes et plus persistantes. Les greffes de la peau correspondent au projet de loi et, en tant que produit de plus de deux décennies de recherche en médecine de Stanford, le développement a Tang et ses collaborateurs « super excités ».
« Qui aurait pensé qu'une expérience dans un laboratoire de Stanford conduirait à une thérapie personnalisée pour les patients EB? » Elle a dit. « Maintenant, il y a beaucoup d'espoir. »
À partir du début des années 2000, les équipes de recherche en médecine de Stanford ont mené une série d'études montrant qu'un gène corrigé pourrait être conçu dans les cellules de la peau, que les greffes cutanées conçues fonctionneraient dans un modèle de souris de la maladie et que les greffes sont sûres et efficaces pour les personnes atteintes d'EB. Le traitement a ensuite été autorisé à l'Université de Stanford par Abeona Therapeutics Inc., qui fabriquera des greffes pour les patients. Les greffes seront disponibles dans cinq hôpitaux à travers le pays, notamment l'hôpital pour enfants de Lucile Packard Stanford.
Peau aussi fragile que les ailes de papillon
Épidermolyse dystrophique sévère que Bullosa est très rare, affectant une personne sur 500 000. Les personnes atteintes de la maladie ont un défaut dans le gène du collagène VII, une protéine qui maintient normalement la peau ensemble.
« Le collagène VII est comme un aliment de base qui attache la couche supérieure à la couche inférieure de votre peau », a déclaré Tang. Sans cet «aliment de base» moléculaire, les couches de la peau des patients se séparent en réponse à une légère friction, même une touche légère. Cela provoque des blessures qui peuvent persister pendant des années ainsi que des douleurs extrêmes et des démangeaisons.
Ces enfants sont enveloppés dans des pansements de la plaie presque de la tête aux pieds, juste pour protéger leur peau délicate. Ils sont connus comme des enfants papillon parce que leur peau est aussi fragile que les ailes de papillon. «
Jean Tang, MD, PhD, auteur principal
Les blessures sont sujettes à l'infection, et même le bain est douloureux. Au cours de leur vie, en raison des blessures et de l'inflammation non cachées constantes, les patients EB sont à haut risque de cancer de la peau.
D'autres parties du corps sont également affectées, car le collagène VII aide à maintenir les couches du tube digestif et des yeux ensemble, mais les problèmes de peau sont l'aspect le plus difficile de la maladie.
Deux décennies de recherche en médecine de Stanford
En 2003, Paul Khavari, MD, PhD, le professeur Carl J. Herzog en dermatologie à l'École de médecine, et Zurab Siprashvili, PhD, scientifique principal, ont développé un moyen sûr et efficace de les cellules de la peau EB génétiquement ingénieurs avec un gène corrigé. L'équipe a montré que la peau résultante pouvait être transformée en petits patchs qui avaient du collagène VII fonctionnel et pouvaient être greffés en toute sécurité aux souris. Ce travail a conduit, au cours des deux prochaines décennies, à des études de médecine de Stanford qui ont développé des greffes cutanées de thérapie génique pour les personnes, y compris un essai clinique de phase 1 dirigé par Alfred Lane, MD, professeur agrégé de dermatologie, qui montrait les premiers signes de sécurité et d'efficacité des greffes et a été publiée en 2016.
Pour faire les greffes de peau, qui sont cultivées individuellement pour chaque patient, un médecin recueille une petite biopsie de la peau non blessée du patient. La biopsie est emmenée dans un laboratoire, où un rétrovirus est utilisé pour introduire une version corrigée du gène de collagène VII, Col7aiaux cellules de la peau. Les cellules génétiquement modifiées sont cultivées en feuilles de peau, chacune sur la taille d'une carte de crédit. La préparation des greffes prend environ 25 jours, après quoi un chirurgien plasticien sure la peau génétiquement modifiée sur une plaie. Les patients restent à l'hôpital pendant environ une semaine avant de rentrer chez eux. Parce que chaque greffe est créée à partir de la peau du patient, le traitement fournit une peau saine qui correspond aux propres marqueurs immunitaires des patients, empêchant le rejet des greffes.
L'étude de phase 3 comprenait 11 patients atteints d'EB dystrophique récessif, qui avaient tous au moins 6 ans. L'étude a comparé des paires de blessures dans des endroits similaires sur la même personne: une blessure de chaque paire a été traitée avec une greffe de peau génétiquement modifiée, et l'autre a été traitée avec des pratiques de soins habituelles. Chaque patient pourrait contribuer plusieurs paires de blessures; L'étude a finalement inclus 43 paires de plaies.
Après l'application des greffes, l'équipe de recherche a surveillé la cicatrisation des plaies, la douleur et les démangeaisons à intervalles réguliers sur environ six mois. À 24 semaines après la greffe, 81% des plaies traitées ont été au moins à moitié guéries, contre 16% des blessures témoins. Au même moment, 65% des plaies traitées étaient au moins trois quarts guéris, contre 7% des plaies témoins, et 16% des plaies traitées avaient complètement guéri, par rapport à aucune des blessures témoins. De plus, les rapports des patients de douleur, de démangeaisons et de cloques étaient meilleurs sur les zones greffées que les plaies témoins, ayant montré plus d'amélioration par rapport à la ligne de base.
Les greffes cutanées étaient sûres et les événements indésirables dont les patients ont subi liés au traitement n'étaient pas graves, a rapporté l'étude. Deux patients ont souffert de douleur avec la procédure de greffe, l'un avait des spasmes musculaires et un a connu des démangeaisons. Tous ces problèmes ont résolu en toute sécurité. Certains patients ont subi une infection légère ou modérée chez les plaies traitées avec les greffes cutanées.
Une vie meilleure pour les patients
Brown a rejoint l'essai de phase 3 en 2021, alors qu'elle était encore au lycée. Elle décrit la sensation des blessures par EB qui n'ont pas été traitées avec les greffes cutanées « comme être brûlé tout le temps, presque comme être submergé dans la lave ».
Les greffes qu'elle a reçues lors de l'essai clinique ont aidé à guérir plusieurs grandes blessures ouvertes sur sa cuisse, sa hanche, son abdomen et son dos. Les blessures restent désormais principalement ou complètement fermées.
« Je ne fais plus autant de douleur », a déclaré Brown. « Je n'ai pas à porter autant de bandages, donc physiquement je me sens beaucoup plus léger. »
Brown a dit à Tang que parce qu'elle n'avait plus de blessures qui suinaient qui devaient être couvertes de vinaigrettes épaisses, elle se sentait à l'aise de porter une robe et avait la confiance nécessaire pour assister à son bal de lycée.
Les parents de Brown sont tous deux des infirmières et l'un de ses grands-pères est un scientifique. Maintenant, avec son EB exigeant moins de son objectif, elle a rejoint la tradition familiale de travailler dans un domaine lié à la santé avec un travail qu'elle aime: elle est technicienne en pharmacie.
« Je n'ai jamais imaginé cela auparavant », a-t-elle déclaré.
Les greffes ont également reçu des revues enthousiastes d'autres participants à l'étude.
« D'autres patients m'ont dit à quel point leur vie et leur attention avaient été concentrées sur ces blessures douloureuses », a déclaré Tang. « Ne pas les avoir est très libérateur. »
Les patients de l'essai clinique seront suivis par l'équipe de recherche jusqu'à 15 ans pour vérifier le succès continu des greffes. Les chercheurs espèrent que les greffes réduiront les risques à long terme pour les infections et le cancer de la peau dans les sites où ils sont utilisés.
« Il est important de faire savoir aux patients: cela peut vous donner une chance de combattre », a déclaré Brown. « Si vous avez peur que vous ne puissiez pas faire des choses, cela vous aidera à vous rapprocher de vivre une vie normale ou de vous donner une meilleure qualité de vie que vous n'en aviez auparavant. »
Tang est ravi de voir comment les thérapies, lorsqu'elles sont disponibles pour les très jeunes patients, aideront.
« J'espère que si ces patients sont diagnostiqués en tant que nourrissons et commencent le gel de thérapie génique, ils ne développeront peut-être pas de grosses blessures », a déclaré Tang. « Mais si les gels ne fonctionnent pas et qu'une plaie se développe, la thérapie de greffe de peau est le bon traitement. L'arc de vie de leur maladie sera, j'espère, modifié, avec moins de souffrance. »
L'étude de phase 3 a été financée par Abeona Therapeutics Inc.
Des scientifiques du système de soins de santé VA Palo Alto, de l'Université du Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. et du campus médical de l'Université du Colorado Anschutz ont contribué à la recherche.
