Les scientifiques de Fox Chase Cancer Center ont identifié une mutation dans un oncogène commun – un gène qui peut provoquer un cancer – qui peut jouer un rôle important dans le cancer du côlon. Les chercheurs ont également montré comment cette mutation pouvait être ciblée thérapeutiquement.
L'étude récemment publiée offre de nouvelles perspectives sur KRAS, un gène connu pour être impliqué dans près de la moitié de tous les cancers. Il pourrait s'agir d'une étape vers le développement de traitements « ultrapersonalisés » pour le cancer du côlon, avec des thérapies qui ciblent précisément non seulement les gènes spécifiques impliqués dans le cancer d'un patient mais les mutations individuelles de ce gène.
L'implication est que si vous êtes une personne avec ce type particulier de mutation KRAS – ce qui n'est pas rare – alors vous pourriez bénéficier d'une combinaison particulière de thérapies qui ne fonctionneraient pas si vous aviez un autre type de mutation KRAS, »
Jonathan Cheroff, MD, PhD, oncologue et directeur du Cancer Center chez Fox Chase. Cheroff était auteur principal de l'étude
KRAS est l'un des plus anciens oncogènes connus liés au cancer. Les mutations KRAS sont particulièrement répandues dans le cancer colorectal et sont associées à un pronostic plus pire et à une résistance accrue au traitement. Au cours de la dernière décennie, un certain nombre de nouvelles thérapies ont été développées pour cibler la protéine codée par cet oncogène.
Presque depuis le début, les scientifiques ont réalisé que le gène KRAS peut avoir de nombreuses mutations différentes; Cependant, ils pensaient qu'il n'y avait pas de différences fonctionnelles significatives entre ces variantes. Des recherches plus récentes ont montré que ce n'est pas le cas et que certaines mutations peuvent avoir des propriétés uniques.
Pour la nouvelle étude, les chercheurs voulaient comprendre s'il y avait des différences fonctionnelles entre trois mutations KRAS distinctes couramment trouvées dans le cancer du côlon.
Ils ont utilisé la technologie d'édition du gène CRISPR pour créer des cellules du côlon de souris qui étaient identiques à tous points de vue, à l'exception de la mutation KRAS qu'ils contenaient. Ensuite, ils ont analysé les différences dans le fonctionnement des cellules.
Une mutation, appelée Kras G12V, s'est démarquée des autres.
Les trois mutations sont impliquées dans la création d'une molécule appelée acétyl-CoA, un élément de construction important pour les acides gras et les protéines. Cependant, les chercheurs ont vu que Kras G12V synthétisé l'acétyl-CoA très différemment, en utilisant une enzyme différente de celle des autres variantes pour former la molécule.
« L'acétyl-CoA est comme une brique LEGO – l'ultime – parce que vous pouvez en faire beaucoup de choses », a déclaré Cheroff. « C'est l'un des métabolites les plus importants d'une cellule. Donc, chaque fois que vous avez une situation où vous pensez que cette molécule est faite différemment, c'est intéressant. Et 90% du temps, cela n'a pas fait la façon dont ces G12V le font. »
Le blocage de l'enzyme spécifique utilisée par KRAS G12V pourrait l'empêcher de synthétiser l'acétyl-CoA, créant potentiellement une nouvelle cible thérapeutique, a déclaré Cheroff. Les chercheurs ont pu démontrer cette sensibilité dans des expériences supplémentaires dans les lignées cellulaires et les souris.
« Cela offre la première attaque vraiment directe sur ce type particulier de mutation », a déclaré Cheroff.
Ensuite, les chercheurs espèrent tester la constatation dans les modèles de cancer du côlon à base de cellules humaines et organoïdes. Ils sont également intéressés à mener des études similaires en cancer du pancréas et du poumon, deux autres types de cancer où des mutations KRAS sont souvent présentes.
