Une étude récente publiée dans Ingénierie a fait la lumière sur une nouvelle thérapie combinée pour la polyarthrite rhumatoïde (RA) qui réduit considérablement la destruction osseuse en ciblant le M6Une voie de méthylation. La recherche, menée par une équipe du Collège médical clinique et d'autres institutions de Chine-Japan Friendship, explore les effets synergiques du triptolide (TP) et de la médecarpine (MED) dans l'atténuation de l'érosion osseuse associée à la RA.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune progressive caractérisée par une inflammation chronique et une destruction osseuse, principalement provoquée par la suractivation des ostéoclastes (OC). Les traitements actuels ne parviennent souvent pas à inverser les lésions articulaires existantes et peuvent être accompagnées d'effets secondaires importants. Cette étude examine le potentiel de combinaison de TP, un puissant composé anti-inflammatoire avec une fenêtre thérapeutique étroite, et MED, un flavonoïde avec des propriétés anti-inflammatoires et anti-os, pour améliorer l'efficacité et réduire la toxicité.
Les chercheurs ont utilisé un modèle de rat d'arthrite induit par le collagène (CIA) pour évaluer les effets du TP, de la MED et de leur combinaison sur la progression de la maladie et l'érosion osseuse. Les résultats ont montré que la thérapie combinée atténuait de manière significative les symptômes de l'arthrite et le début de la maladie retardée. Plus précisément, le traitement combiné du TP et du MED à la moitié des doses de leur monothérapie a démontré une efficacité supérieure dans la réduction de l'érosion osseuse et l'inhibition de l'ostéoclastogenèse par rapport à l'un ou l'autre médicament seul.
Les scanners de Micro-CT et les analyses histologiques ont révélé que le traitement combiné réduisait efficacement les rapports de surface / volume osseux et augmenté le volume osseux dans les articulations de la cheville et du genou des rats CIA. De plus, les tests de coloration et de cycle F-actine à l'acide à l'acide résistant aux tartrates (TRAP) ont indiqué que la thérapie combinée diminuait considérablement le nombre et la fonction des OC, mettant en évidence son potentiel dans l'inhibition de la résorption osseuse.
L'étude a en outre exploré les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets synergiques de TP et MED. Les chercheurs ont identifié que TP et Med modulent le M6Une voie de méthylation en ciblant respectivement la protéine 1 (MetTL3) et la famille du domaine de l'homologie de la méthyltransférase (YTHDF1). Mettl3 est un m6Une méthyltransférase qui favorise la méthylation des ARNm liés aux OC, tandis que YTHDF1 est un M6Une protéine de lecteur qui améliore leur traduction et leur stabilité. La combinaison de TP et de MED a effectivement perturbé cette voie, conduisant à une diminution de l'expression des clés liés aux gènes OC tels que Nfatc1, C-Fos, Dc-stamp, Atp6v0d2et CTSK.
Pour valider ces résultats, les chercheurs ont mené in vitro Des expériences utilisant des cellules mononucléaires de moelle osseuse primaire (BMM) de la souris. Les résultats ont confirmé que TP et MED inhibaient l'activateur des récepteurs du facteur nucléaire κB ligand (RANKL) ostéoclastogenèse et résorption osseuse d'une manière dépendante de la dose. De plus, les tests d'immunoprécipitation de l'ARN (RIP) ont démontré que MetTL3 et YTHDF1 interagissent directement avec les ARNm liés à l'OC, fournissant des preuves supplémentaires de leur rôle dans la régulation de l'ostéoclastogenèse.
L'étude a également examiné les effets du TP et du MED sur la réponse inflammatoire chez les rats de la CIA. La thérapie combinée s'est avérée moduler les niveaux de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, avec des réductions significatives des niveaux d'IL-1β et d'IL-6. De plus, le traitement a aidé à reconstituer les cellules T régulatrices (Treg) dans la rate, qui jouent un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie des tissus osseux.
Cette étude fournit des preuves convaincantes que la combinaison de TP et MED offre une stratégie thérapeutique prometteuse pour la PR en ciblant le M6Une voie de méthylation. Les résultats mettent en évidence le potentiel de MetTL3 et YTHDF1 en tant que nouvelles cibles thérapeutiques et soulignent l'importance d'explorer les thérapies combinées pour améliorer l'efficacité du traitement et réduire les effets secondaires. Les recherches futures pourraient se concentrer sur l'optimisation des schémas posologiques et élucider davantage les mécanismes d'action pour traduire ces résultats en pratique clinique.
The paper « Increased Alleviation of Bone Destruction in Individuals with Rheumatoid Arthritis via the Coinhibition of the METTL3 and YTHDF1 Axis by the Combination of Triptolide and Medicarpin, » is authored by Yi Jiao, Zhaoran Wang, Wenya Diao, Qishun Geng, Xing Wang, Xiaoxue Cao, Tong Shi, Jiahe Xu, Lu Zhao, Zihan Wang, Tiantian Deng, Lei Yang, Tingting Deng, Cheng Xiao.
