Les cellules dépendent de la lecture précise des séquences d'ADN pour fonctionner correctement. Ce processus, connu sous le nom d'expression génique, détermine les instructions génétiques activées. Lorsque cela échoue, les mauvaises parties du génome peuvent être activées, conduisant aux cancers et aux troubles neurodéveloppementaux. Les scientifiques de l'Université de Genève (UNIGE) ont identifié deux protéines qui jouent un rôle clé dans la régulation de ce mécanisme essentiel, ouvrant la voie à de nouveaux traitements prometteurs qui pourraient être plus efficaces et moins toxiques que ceux actuellement disponibles. Leurs résultats sont publiés dans Communications de la nature.
L'ADN humain contient plus de 20 000 gènes et étirerait près de deux mètres s'ils étaient complètement non bouclés. Pour adapter cette énorme quantité d'informations dans un petit espace dans une cellule – seulement 10 à 100 micromètres de diamètre – il doit être étroitement compacté. C'est le travail de la chromatine, un complexe de protéines qui emballent et condense l'ADN dans le noyau cellulaire. Cependant, dans cette forme condensée, l'ADN est illisible et donc inactif. D'autres protéines sont nécessaires pour remodeler la chromatine, permettant l'accès à des séquences d'ADN spécifiques au bon moment et au bon lieu, afin que la cellule puisse lire les instructions génétiques qui déterminent sa fonction dans le corps.
Ce mécanisme épigénétique – la régulation de l'expression des gènes – peut parfois passer de travers. Lorsque la mauvaise région de l'ADN est ouverte, elle peut perturber l'identité de la cellule – en d'autres termes, sa fonction.
C'est ce que nous observons dans les cellules de la peau, par exemple. Si des régions inappropriées de la chromatine sont exposées, des parties du génome qui favorisent la croissance des cellules anormales peuvent devenir actives, conduisant potentiellement au cancer de la peau. Si cette dérégulation se produit dans le développement de neurones, il peut également contribuer à des troubles neurologiques tels que l'autisme. «
Simon Braun, professeur adjoint, Département de médecine génétique et de développement, Faculté de médecine de l'Unige
Deux protéines clés identifiées
Grâce aux recherches récentes, Simon Braun et son équipe ont identifié deux protéines – MLF2 et RBM15 – qui régulent le remodelage de la chromatine. « Il s'agit d'une première », explique Hanna Schwämmle, étudiante au doctorat au Département de médecine et de développement génétique de la Faculté de médecine de l'Unige et premier auteur de l'étude. « Nos résultats suggèrent que ces deux modulateurs pourraient devenir des cibles thérapeutiques prometteuses pour les maladies liées à un remodelage perturbé par la chromatine – et potentiellement offrir des traitements moins toxiques que les options actuelles. »
Pour identifier ces deux protéines, les scientifiques ont utilisé la méthode de dépistage CRISPR-CAS9. Cet outil révolutionnaire d'édition de gènes, développé par deux chercheurs – un français et un américain – en 2012, permet de modifier ou d'inactiver les gènes, révélant leur rôle dans la cellule. Plus de 20 000 gènes ont été analysés avant que les deux gènes clés, codant pour les protéines MLF2 et RBM15, aient été identifiés. L'ensemble de l'expérience a été mené à Unige.
« La prochaine étape consistera à évaluer si le ciblage de MLF2 et RBM15 peut tuer les cellules cancéreuses ou simplement ralentir leur croissance. À plus long terme, l'objectif est d'identifier les molécules les plus efficaces pour corriger les dysfonctions de remodelage de la chromatine », conclut Simon Braun.
