Une équipe de chercheurs de l'UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center a identifié une nouvelle stratégie potentielle pour prévenir, et même le diabète de type 1 induit par un inhibiteur de contrôle immunitaire, un effet secondaire rare mais potentiel de l'immunothérapie contre le cancer, en utilisant une classe existante de médicaments auto-immunes.
L'étude, publiée dans JCI InsightIdentifie un nouveau groupe de cellules immunitaires impliquées dans le développement du diabète de type 1 induit par un inhibiteur de contrôle immunitaire et montre que les inhibiteurs de JAK, qui sont déjà approuvés par la FDA pour des conditions telles que les psoriasis et l'arthrite, peuvent arrêter l'attaque auto-immune sur les cellules productrices d'insuline dans le pancréas et, dans certains cas, même les dommages des modèles précliniques.
Les résultats indiquent une nouvelle façon de protéger les patients de cette grave complication liée à l'endocrine de l'immunothérapie contre le cancer – celle qui n'a actuellement aucun moyen efficace de prévenir ou d'inverser ses effets – sans compromettre l'efficacité de leur traitement contre le cancer.
C'est l'une des premières fois où nous avons trouvé un moyen d'intervenir dans ces toxicités de manière significative. Comme plus de patients reçoivent une immunothérapie pour les cancers à un stade précoce et potentiellement curables, la prévention des dommages auto-immunes à long terme devient un élément essentiel des soins de survie. Cette étude nous rapproche de la protection des patients sans compromettre les avantages vitaux de leur traitement. «
Dr Melissa Lechner, professeur adjoint de médecine dans la division de l'endocrinologie, du diabète et du métabolisme à la David Geffen School of Medicine à l'UCLA et auteur principal de l'étude
Les inhibiteurs des points de contrôle comme le pembrolizumab et le nivolumab ont révolutionné le traitement du cancer en activant le système immunitaire pour attaquer les tumeurs, mais ils peuvent également provoquer de graves effets secondaires auto-immunes. Plus des deux tiers des patients qui reçoivent ces thérapies éprouvent une certaine forme de toxicité immunitaire. Bien que rare, l'un des plus graves est le diabète de type 1, qui affecte 1% à 2% des patients et est souvent permanent. Près de 90% de ceux qui le développent nécessitent des soins en USI pour les complications potentiellement mortels et sont dépendants de l'insuline à vie.
Pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à ce type de diabète de type 1 déclenché par des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, Lechner et son équipe ont analysé les réponses immunitaires dans les modèles de souris pour voir s'ils pouvaient identifier les populations de cellules immunitaires responsables de cette toxicité.
Bien que les recherches antérieures se soient principalement concentrées sur les cellules T CD8 +, l'équipe a découvert qu'une population de cellules immunitaires auparavant non reconnue appelée CD4 + T Follicular Helper (TFH) joue un rôle majeur dans la conduite de l'attaque auto-immune agressive contre les cellules bêta productrices d'insuline dans le pancréas pendant le cancer de l'immunothérapie. Ces cellules produisent deux molécules de signalisation clés, l'IL-21 et l'interféron gamma (IFNγ), qui alimentent l'attaque immunitaire sur le pancréas.
L'équipe a ensuite testé si les inhibiteurs de JAK, qui bloquent les voies IL-21 et IFNγ, pourraient empêcher le début du diabète de type 1 induit par un inhibiteur de contrôle immunitaire chez la souris.
Ils ont constaté que le traitement bloquait non seulement les effets de l'IL-21 et de l'IFNγ, mais ils ont pu réduire le nombre de cellules TFH et, dans certains cas, restaurer la glycémie normale, suggérant le potentiel non seulement de prévenir mais aussi d'inverser la maladie.
« Il s'agit de la première étude à identifier les cellules TFH et la voie IL-21 / IFNγ en tant que moteurs clés du diabète de type 1 induit par un inhibiteur de contrôle », a déclaré Lechner. « Surtout, nous montrons que cette voie peut être ciblée thérapeutiquement avec un médicament qui est déjà approuvé par la FDA et largement disponible sans affaiblir la capacité du système immunitaire à lutter contre le cancer. »
Le groupe avait également montré que la même population de cellules était impliquée dans les toxicités thyroïdiennes des inhibiteurs des points de contrôle, suggérant un mécanisme partagé à travers plusieurs effets secondaires auto-immunes.
« Ces cellules T CD4 + semblent jouer un rôle commun dans différentes toxicités auto-immunes », a déclaré Lechner. Ils pourraient même potentiellement être utilisés comme biomarqueur prédictif pour identifier les patients à risque avant le début des symptômes. «
L'équipe s'efforce maintenant de lancer un premier essai clinique à l'humain pour tester l'approche chez les patients atteints de cancer qui développent le diabète après l'immunothérapie.
« Si nous pouvons rendre l'immunothérapie plus sûre, en particulier pour les patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante qui sont souvent exclues des essais, nous pouvons prolonger la portée de ces thérapies », a déclaré Lechner. « Et nous pouvons commencer à offrir de réelles solutions aux milliers de patients vivant avec des effets secondaires permanents. »
Les premiers auteurs de l'étude sont Nicole Huang, associée de recherche du personnel à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA, et Jessica Ortega, étudiante en médecine à l'Université de Californie à San Francisco. D'autres auteurs de l'UCLA sont Kyleigh Kibrell, Joah Lee, Esther Peluso, Sarah Wang, Kristy Kim, Jarold Olay, Jaden Nguyen et Maureen Su.
Le travail fait partie du Centre d'excellence de l'auto-immunité de l'UCLA, une collaboration avec l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses visant à découvrir des traitements innovants pour les maladies auto-immunes.
L'étude a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health, de la Doris Duke Charitable Foundation, de l'Aramont Charitable Foundation et du Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
