De nouvelles recherches ont identifié l'enzyme glutamate déshydrogénase 1 (Glud1) comme une nouvelle cible thérapeutique pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Dans les modèles de souris DMD précliniques, les chercheurs ont démontré que l'inhibition de Glud1 améliore considérablement la force et la coordination musculaire, signalant un déplacement potentiel vers la restauration de la fonction musculaire plutôt que de simplement gérer les symptômes. L'étude révolutionnaire en L'American Journal of Pathologypublié par Elsevier, pointe vers une voie prometteuse et réalisable pour traiter la DMD basée sur l'exploitation du glutamate musculaire, répondant à un besoin cliniquement non satisfait.
La dystrophie musculaire comprend un groupe de troubles dégénératifs musculaires génétiques conduisant à un gaspillage musculaire progressif. Le DMD est la forme la plus courante et la plus sévère de dystrophie musculaire, affectant 1 sur 3 500 à 5 000 naissances mâles vivantes dans le monde. Les défauts sous-jacents du gène de la dystrophine provoquent une perturbation des fibres musculaires et des ondes chroniques de dégénérescence musculaire et de régénération. Il en résulte l'accumulation de cellules inflammatoires, de fibrose et de dysfonctionnement des précurseurs musculaires, entraînant finalement une perte de masse et de fonction musculaire. L'approche thérapeutique du DMD se concentre principalement sur le soulagement des symptômes par traitement avec des glucocorticoïdes.
Nous avons précédemment démontré que l'inhibition pharmacologique et génétique de Glud1 – une enzyme qui convertit le L-glutamate en α-cétoglutarate et vice versa – dans les macrophages (un type de cellules immunitaires) a amélioré la régénération musculaire et la récupération fonctionnelle dans des modèles de blessures aiguës, d'ischémie et d'aging. Étant donné l'absence d'un remède définitif pour le DMD et l'efficacité limitée des thérapies actuelles, qui visent principalement à ralentir la progression de la maladie et à améliorer la qualité de vie, nous étions impatients de déterminer si le ciblage Glud1 pourrait offrir de nouvelles informations thérapeutiques spécifiquement pour cette maladie. «
Prof. Massimiliano Mazzone, PhD, chercheur principal, laboratoire de l'inflammation et de l'angiogenèse tumorales, VIB-KU LEUVEN, LEUVEN, BELGIO
Les chercheurs ont étudié le potentiel thérapeutique de cibler le métabolisme du glutamate dans la DMD en utilisant l'inhibiteur de Glud1 R162. Dans un modèle de souris DMD préclinique (mdx MICE), Traitement systémique R162 a amélioré la force musculaire et la coordination musculaire.
Co-lade Investigator Emanuele Berardi, PhD, Laboratoire de l'inflammation et de l'angiogenèse des tumeurs, VIB-Ku Leuven, et le laboratoire d'ingénierie tissulaire, Ku Leuven, Louvain, Belgique, explique: « Cette récupération fonctionnelle était liée à des dommages musculaires réduits, à un potentiel myogénique amélioré de la structure de satellite et de la restauration de la jonction neuromusculaire (NMJ), de la structure de la conduite. L'inhibition dans les macrophages seuls a favorisé l'activation des cellules satellites, il n'a pas été suffisant pour restaurer la fonction musculaire, mettant en évidence le rôle essentiel mais pas autonome des macrophages dans la régénération musculaire.
Le co-investigateur Andreia Pereira-Nunes, PhD, Laboratoire d'inflammation tumorale et d'angiogenèse, VIB-KU LEUVEN, LEUVEN, BELGIUM, ANDUS Disponibilité, qui à son tour a amélioré la réorganisation morphologique de la NMJ et les niveaux d'acétylcholine restaurés.
Cette étude introduit une nouvelle approche thérapeutique non stéroïdale qui ne cible pas directement le défaut génétique du DMD mais améliore plutôt la fonction neuromusculaire par reprogrammation métabolique. La double action thérapeutique de R162 dans l'amélioration de la fonction et de la neurotransmission des cellules précurseurs musculaires (cellule satellite) offre une approche prometteuse et potentiellement traduisible pour améliorer les résultats des patients, en particulier compte tenu de son efficacité et de sa sécurité chez les souris dystrophiques utilisées pour étudier le DMD.
Le co-investigateur Ummi Ammarah, doctorant candidat, Laboratoire d'inflammation tumorale et d'angiogenèse, VIB-Ku Leuven, Leuven, Belgique, et conclues, «nos résultats fournissent la première épreuve de conception, l'offre de médicaments métaboliques peut être effectivement utilisé pour traiter les dystrophies musclé Défaut génétique et modification d'une fonction non liée aux muscles. «
