Des recherches menées par Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) jette un nouvel éclairage sur la façon dont le cancer de l'ovaire évolue – des idées qui pourraient aider les chercheurs à développer des stratégies de traitement plus efficaces.
Alors que les diagnostics et les décès du cancer de l'ovaire ont diminué au cours des dernières décennies, la maladie reste une cause principale de décès lié au cancer chez les femmes. Ceci est en grande partie dû au cancer se propage souvent au niveau microscopique au sein de l'abdomen au début, entraînant un diagnostic à un stade avancé lorsque le traitement est moins efficace.
Une nouvelle étude, publiée le 16 juillet Natureutilisé le séquençage unique et d'autres techniques pour examiner un phénomène appelé «doublement du génome entier» dans le carcinome ovarien séreux de haut grade (HGSOC), la forme la plus courante et agressive de cancer de l'ovaire.
Le doublement du génome entier (WGD) est un processus dans lequel tous les chromosomes du génome d'une cellule cancéreuse sont dupliqués, ce qui peut aider les cellules cancéreuses à devenir plus fortes et plus adaptables, et donc plus résistantes aux traitements.
Le paradoxe du WGD est qu'il peut être à la fois un conducteur et un obstacle à la progression du cancer, selon le contexte et le calendrier de l'événement – dans le cancer de l'ovaire, nous observons le WGD dans les cancers les plus avancés et difficiles à traiter. »
Andrew McPherson, PhD, oncologue informatique, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
L'étude, qui a été supervisée par l'auteur principal Sohrab Shah, PhD, chef du service d'oncologie de calcul de MSK et directeur du Halvorsen Center for Computational Oncology, a révélé que plus de 65% des tumeurs du cancer ovarien qu'ils ont étudiées avaient un niveau élevé de doublage du génome entier et que ces tumeurs étaient mieux en mesure de supprimer la réponse immunitaire du patient.
« Nos résultats élargissent notre compréhension du cancer de l'ovaire et stressaient l'importance de considérer le doublement du génome entier dans les futures stratégies de traitement », explique le Dr Shah, qui est également le président de Nicholls-Biondi chez MSK. « Cela pourrait inclure des médicaments qui ciblent spécifiquement le WGD ainsi que le développement d'une meilleure compréhension de la façon dont le MWGD affecte les réponses à nos traitements actuels. »
Les tumeurs à hauteur des WGD suppriment les réponses immunitaires
Le doublement du génome entier se produit dans plus de 30% des cancers solides et est connu pour entraîner une augmentation des taux de métastases et de résistance aux médicaments, ainsi que de bons résultats cliniques.
Afin d'étudier l'impact du WGD sur le cancer de l'ovaire de manière nuancée, les chercheurs ont utilisé une technique appelée séquençage unique de préparation de bibliothèque directe (DLP), ce qui leur a permis d'examiner les différences entre des dizaines de milliers de cellules individuelles. Le séquençage du DLP a révélé des sous-populations clés de cellules qui autrement se perdraient dans le séquençage en vrac.
Les chercheurs ont analysé plus de 30 000 cellules – représentant 70 échantillons de tumeurs de 41 patients atteints d'un cancer de l'ovaire qui n'avaient pas encore reçu de traitement. Ils ont catégorisé 66% des tumeurs comme des WGD, ce qui signifie que plus de 8 cellules sur 10 dans un échantillon avaient subi au moins un cas de doublement du génome.
« Une fois qu'une cellule a subi ce doublement, nous pouvons voir qu'il y a une profonde augmentation des chromosomes perdus et d'autres changements moléculaires », explique le Dr Shah. « Dans ces cellules, nous pourrions voir un taux plus élevé de micronuclei – petits noyaux supplémentaires avec des fragments d'ADN, ce qui est une indication de ce que nous appelons« l'instabilité chromosomique ». Ces micronuclées se rompent souvent, renversant l'ADN dans les cellules d'une manière qui devrait déclencher des sonneries d'alarme pour le système immunitaire inné. «
Mais l'étude a révélé que les tumeurs à haute hauteur du WGD développent des moyens d'amortir les réponses immunitaires, malgré leurs niveaux élevés d'instabilité – par exemple en réprimant la voie de piqûre, qui activerait normalement les cellules immunitaires pour lutter contre le cancer.
« Étonnamment, nous avons constaté que les tumeurs WGD-bas sont en fait plus visibles par le système immunitaire et plus susceptibles de déclencher une réponse immunitaire inflammatoire », ajoute le Dr McPherson.
Cartographie du doublement du génome du HGSOC fait la lumière sur l'évolution tumorale
La cartographie du doublement des génomes par séquençage unique a également révélé de nouveaux détails sur l'évolution des tumeurs contre le cancer de l'ovaire.
« La technique que nous avons développée nous a permis d'étudier comment ces tumeurs évoluent », explique le Dr McPherson. « Nous avons pu placer les événements WGD dans le contexte de l'arbre évolutif et dire s'ils sont sur le tronc de l'arbre ou jusqu'où ils se produisent une branche. »
L'une des principales conclusions de l'étude était que le WGD est un en cours processus. Cela peut se produire au début du développement d'une tumeur ou plus tard dans des groupes plus petits de cellules cancéreuses. Cela peut également se produire plusieurs fois dans la même tumeur.
L'étude souligne la nécessité de recherches supplémentaires pour comprendre comment de petits changements environnementaux dans les trompes de Fallope – où le cancer de l'ovaire séreux de haut grade proviendrait souvent – pourrait influencer l'initiation des événements WGD, note le Dr McPherson.
La collaboration était essentielle
L'étude n'aurait pas été possible sans une collaboration approfondie et un travail d'équipe entre les chercheurs informatiques et les chirurgiens, les pathologistes et les oncologues de MSK qui se spécialisent dans les cancers gynécologiques, dirigés par le chef de l'oncologie médicale gynécologique Carol Aghajanian, MD et le chef de la chirurgie de gynécologie Nadeem Abu-Rustum, MD, Dr. Shah. Britta Weigelt, PhD et son laboratoire ont également été vitales pour le projet, collectionnant et examinant des échantillons de tissus et les traitant pour le séquençage.
« De l'identification des patients à la collecte d'échantillons pour les analyser, c'était vraiment un effort d'équipe », explique le Dr Shah.
De plus, le séquençage du DLP est un protocole particulièrement difficile à mettre en œuvre et a besoin d'une équipe de techniciens travaillant de longues heures pour terminer chaque expérience, ajoute le Dr McPherson, notant que le projet n'aurait pas été possible sans le dévouement et l'expertise de Neeman Mohibullah, PhD, et son équipe à cellule unique dans le noyau de séquençage des opérations de génomique intégrative de MSK.
Plusieurs collaborateurs externes faisaient également partie intégrante du projet.
L'étude faisait partie d'une initiative plus large appelée MSK Spectrum, un effort multidisciplinaire pour exploiter l'expertise informatique de MSK pour étudier l'évolution, le traitement et la réponse du cancer de l'ovaire. La présente étude s'appuie sur des recherches antérieures du projet qui a également été publié dans Nature.
