Les scientifiques utilisent une forme précise d'édition génétique appelée édition principale pour corriger les mutations génétiques les plus courantes qui provoquent une hémiplégie alternée de l'enfance, un trouble neurologique rare et sévère qui commence dans la petite enfance.
Au moment où ils ont quelques mois, les nourrissons nés avec une hémiplégie alternée de l'enfance (AHC) commencent à éprouver des épisodes terrifiants de paralysie et de crises, et montrera bientôt des retards de développement et une déficience intellectuelle. Il n'y a pas de remède ou de traitement efficace pour cette maladie génétique rare, mais de nouvelles recherches suggèrent un chemin potentiel vers un.
Les chercheurs du Broad Institute et du Jackson Laboratory ont utilisé l'édition Prime, une forme précise et polyvalente de l'édition génétique, pour corriger la cause profonde de l'AHC chez la souris. L'équipe a utilisé une approche évolutive pour développer des traitements d'édition Prime qui ont directement réparé cinq mutations génétiques de type AHC différentes. Les souris qui ont reçu le traitement présentaient des symptômes beaucoup moins et moins graves d'AHC et ont survécu plus de deux fois plus longtemps que des souris non traitées.
La nouvelle étude, publiée dans Cellulec'est la première fois que l'édition principale est utilisée pour traiter une maladie neurologique chez les animaux, offrant de l'espoir pour traiter les personnes atteintes d'AHC et d'autres troubles du cerveau génétiques. Prime Édition a été développé en 2019 par le laboratoire de David Liu, membre de l'Institut Broad Core et co-auteur du nouveau journal. La technologie a déjà été testée avec succès dans un essai clinique pour une autre maladie génétique rare.
Cette étude est une étape importante pour l'édition de premier ordre et l'un des exemples les plus excitants d'édition thérapeutique de gènes à venir de notre équipe. Il ouvre la porte à un jour réparant les causes génétiques sous-jacentes de nombreux troubles neurologiques qui ont longtemps été considérés comme non traitables. «
David Liu, Richard Merkin, professeur et directeur du Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Broad Institute
Liu est également un enquêteur de Howard Hughes Medical Institute et professeur à l'Université Harvard.
La capacité de modifier avec précision l'ADN directement dans le cerveau a des implications importantes pour les maladies neurologiques, a déclaré Cathleen Lutz, vice-présidente du Rare Disease Traductional Center au Jackson Laboratory et co-en auteur de l'étude. « Ce niveau d'efficacité d'édition dans le cerveau est vraiment très remarquable. »
Le partenaire patient de l'équipe est un espoir rare (anciennement Hope for Annabel), un organisme sans but lucratif axé sur l'accélération de la recherche sur l'AHC et le développement de plateformes de recherche évolutives et centrées sur le patient au profit de la plus grande communauté de maladies rares. Rare Hope a initié la collaboration et a été étroitement engagé tout au long du projet.
« Cette étude est une victoire non seulement pour notre communauté, mais pour toutes les conditions neurologiques rares, et un moment de percée dans l'élargissement de l'accès à une cohorte plus large de patients potentiels », « a déclaré Nina Frost, fondatrice et présidente de Rare Hope, co-auteur de l'étude, et mère d'une fille d'AHC. « Ce fut un privilège de collaborer à un effort aussi important scientifiquement avec une équipe qui a gardé les patients au centre de la recherche de preuve de concept – engager la communauté des patients, modéliser l'expérience des patients et intégrer les priorités des patients dans la conception expérimentale. Il s'agit d'un modèle de recherche sur le patient et du patient, car l'équipe nous a inclus en tant que partenaires. »
Édition du gène cérébral
La grande majorité des cas AHC sont causés par l'une des quatre mutations en ATP1A3un gène essentiel pour la fonction des cellules cérébrales. Dans le nouveau travail, l'équipe de Liu a décidé de développer simultanément des traitements d'édition de premier ordre qui pourraient en résoudre cinq ATP1A3 Des mutations, y compris les quatre plus courantes – une échelle rarement tentée dans la recherche thérapeutique sur l'édition de gènes. La plupart des autres traitements d'édition de gènes, comme celui récemment utilisé pour traiter le bébé KJ Muldoon, sont conçus pour corriger une mutation à la fois. Les scientifiques ont travaillé à corriger les cinq mutations, à rationaliser les expériences, à économiser des ressources et à tester la robustesse de la science sous-jacente.
« Nous avons développé un cadre robuste pour corriger plusieurs mutations en parallèle » « a déclaré Alexander Sousa, boursier postdoctoral dans le laboratoire Liu et l'un des trois co-auteurs ainsi que Holt Sakai du Lab Lab et Markus Terrey du Jackson Laboratory. « Cet effort était vraiment de créer un plan qui pourrait également être appliqué rapidement à d'autres maladies rares. »
Les chercheurs ont d'abord testé leurs stratégies dans les cellules en culture de patients atteints d'AHC. Ils ont démontré qu'ils pouvaient correctement réparer les mutations AHC dans jusqu'à 90% des cellules traitées, avec un minimum de changements à d'autres étirements d'ADN.
Ensuite, le groupe a collaboré avec des chercheurs de Jackson Lab pour tester leurs traitements dans deux modèles de souris d'AHC, qui portent ATP1A3 Mutations similaires à celles des patients atteints d'AHC. Sans traitement, les souris ont développé des convulsions, des problèmes de mouvement et sont morts prématurément. Lorsque les scientifiques ont injecté leur système d'édition dans le cerveau des animaux, leurs symptômes ont disparu ou ont été considérablement réduits. Les souris traitées ont survécu plus de deux fois plus longtemps que les animaux non traités. De plus, la fonction de leur protéine ATP1A3 a été restaurée dans le cerveau et leurs déficits motrices et cognitifs ont été améliorés. Les scientifiques ont livré les principaux éditeurs aux cellules de la souris à l'aide de virus cliniquement validés appelés AAV, qui sont déjà utilisés dans les thérapies géniques approuvées par la FDA ciblant les cellules cérébrales.
« Les résultats ont vraiment dépassé nos attentes », « dit Sakai. « C'était incroyablement excitant de voir ces données. »
L'équipe a également testé la thérapie génique traditionnelle, qui a livré une copie supplémentaire et saine de la ATP1A3 gène des cellules et a constaté que les symptômes ne s'amélioraient pas chez les animaux. Cette constatation met en évidence l'avantage unique de l'utilisation de l'édition de gènes pour corriger directement une mutation qui se traduit par une protéine malfonctionnelle et convoquant une maladie, ont déclaré les chercheurs.
« Avant cette étude, nous ne savions même pas si nous pouvions intervenir dans AHC après la naissance chez un animal, » dit Sousa. « Maintenant, nous savons que vous pouvez. »
Un modèle pour les maladies rares
Parce que le traitement a nécessité une injection directe dans le cerveau peu de temps après la naissance, l'équipe explore maintenant des méthodes d'administration moins invasives et si le traitement plus tard dans la vie pourrait encore être efficace.
Au-delà de l'AHC, l'équipe considère son approche comme un modèle pour lutter contre d'autres maladies génétiques rares – en particulier celles qui affectent le cerveau. Avec la capacité de concevoir et de tester rapidement plusieurs traitements d'édition de gènes à la fois, ils espèrent apporter la même précision et la même vitesse à de nombreuses autres conditions.
« Il s'agit d'une preuve de concept puissante, » dit Sakai. « Cela montre que nous pouvons utiliser l'édition Prime pour traiter les maladies génétiques du cerveau, et il jette les bases de la traduction de cette approche de la clinique. »
Le soutien à l'étude a été fourni par les National Institutes of Health, la Chan-Zuckerberg Initiative, Rare Hope, The Alternating Hemiplegia of Childhood Foundation, la Fondation Henry AHC, la Davis Family Foundation, la Fondation Toolbox L2C Initiative, la Fondation Cure AHC, la Howard Hughes Medical Institute et la National Science Foundation.
