La lésion rénale aiguë (AKI) est un trouble rénal grave affectant environ 10% à 15% des patients hospitalisés et jusqu'à 50% dans les unités de soins intensifs (USI). Sa pathogenèse implique des mécanismes de régulation inflammatoire complexes. En tant que composants centraux du réseau de cytokines, les interleukines (IL) exercent des effets pléiotropes dans le développement de l'AKI, participant largement à l'inflammation, à la fibrose, à la réparation des lésions tissulaires et aux dommages à des organes à distance.
Pendant la progression de l'AKI, les membres distincts de l'IL exécutent divers effets biologiques à travers des voies de signalisation uniques. Les IL pro-inflammatoires tels que l'IL-1α, l'IL-1β, l'IL-12, l'IL-17A et l'IL-18 exacerbent AKI, tandis que les IL protecteurs, y compris l'IL-2, l'IL-10, l'IL-13, l'IL-27 et l'IL-37, l'imigate. Certains IL, tels que IL-4, IL-6, IL-9, IL-11, IL-22 et IL-33, présentent des rôles doubles.
Des stratégies thérapeutiques émergentes ciblant les IL ou leurs récepteurs – en particulier les anticorps monoclonaux et la technologie des vésicules extracellulaires – promettent une promesse significative. Par conséquent, la compréhension de ces mécanismes est essentielle pour développer des thérapies innovantes et améliorer les résultats chez les patients AKI.
Sommaire
Origines et structure des interleukins (ILS)
La famille interleukine (ILS) est principalement produite par les cellules T, les cellules B, les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules endothéliales et les cellules épithéliales. La plupart des IL sont de petits polypeptides ou des glycoprotéines avec des poids moléculaires allant de 15-30 kDa. Bien que les séquences d'acides aminés varient considérablement selon les ILS différentes, les membres de la même famille présentent fréquemment des régions de séquences réservées. Surtout, la structure des ILS est intrinsèquement liée à leur fonction de conformation Spatiale unique »et des domaines instrucaux leur permettant d'exécuter divers rôles biologiques dans le système immunitaire (figure 1) .
Mécanismes d'IL dans Aki
Mécanismes sous-jacents à l'exacerbation de la progression de l'AKI. IL-1α et IL-1β exacerber l'inflammation et les lésions tissulaires dans divers modèles AKI (par exemple, induit par le cisplatine, ischémique) en activant la voie nucléaire du facteur κB (NF-κB). et fibrose.
Elevated plasma IL-8 levels serve as a biomarker for predicting severe AKI.IL-12 aggravates AKI by enhancing dendritic cell maturation and amplifying the release of multiple inflammatory mediators.IL-17A worsens injury in sepsis-associated and cisplatin-induced AKI by increasing pro-inflammatory cytokines, inducing Infiltration de néutrophile et déclenchant l'apoptose des cellules tubulaires.
Il favorise en outre la fibrose rénale ultérieure. Il aggrave la septicémie, l'AKI induite par la septicémie, le néphrotoxique et l'ischémie-reperfusion en amplifiant les cascades flammatoires.IL-36α contribue à la pathogenèse de l'AKI par l'activation de la voie NF-κB et la régulation positive de l'IL-6 / TNF-α (figure 2) .
Mécanismes sous-jacents à l'inhibition de la progression de l'AKI. L'IL-2 à faible dose protège contre les dommages rénaux induits par l'ischémie-reperfusion. Traitement avec des complexes d'anticorps IL-2 / anti-IL-2 (IL-2C) ou IL-2 / IL-33 La protéine de fusion (IL-233) atténue significativement les lésions d'ischémie-reperfusion (IRI) et l'AKI néphrotoxique, améliorant la fonction rénale tout en réduisant l'apoptose cellulaire et le stress oxydatif.
L'IL-10 assure la médiation des réponses anti-inflammatoires et immunomodulatrices par l'activation de la voie Jak / STAT.IL-15 améliore la signalisation de survie dans les cellules épithéliales tubulaires rénales via l'apoptose induite par le cisplatine Jak / STAT.
L'effet néphroprotecteur de l'IL-17E (IL-25) implique une activité de cellules lymphoïdes innée (ILC2S), une promotion de la polarisation des macrophages M2, et de la suppression des macrophages M1. Propriétés (figure 3).
Les doubles mécanismes d'action des IL dans AKI. IL-4 exerce principalement des effets biologiques par l'activation des voies jak-stat et PI3K / Akt / mTOR. Il facilite la polarisation des macrophages M2 pour accélérer la réparation tubulaire rénale, démontrant des effets protecteurs sur les modèles Iri-Aki, mais entraîne simultanément la progression fibrotique rénale.
Paradoxalement, la carence en IL-6 améliore la fonction rénale et réduit l'infiltration inflammatoire dans l'IRI et le HGCL2– Modèles AKI induits, indiquant son rôle pro-inflammatoire dans la progression de l'AKI.IL-33 active l'immunité à travers la voie st2 / myd88, tout en présentant des effets renoprotecteurs via la promotion de ILC2S, des macrophages M2, des Tregs et des réponses Th2. Son effet net dépend de la dose, de la durée et de la conformation moléculaire. Additionalement, IL-9 et IL-11 démontrent une double modulation contextuelle dans AKI (figure 4).
Durant la transition pathologique de l'AKI à la CKD, le rôle de l'ILS passe de la réponse aux blessures aiguës vers le remodelage fibrotique chronique. L'IL-1β peut induire la sénescence des cellules épithéliales tubulaires rénales et la libération de facteur pro-fibrotique dans les microenvironnements hypoxiques.
L'IL-18 exacerbe la fibrose en favorisant l'infiltration inflammatoire et la transformation des macrophages M2. Inversement, l'IL-10 peut supprimer l'inflammation et la polarisation M1, tandis que l'IL-22 antagonise la fibrose induite par le TGF-β1 en activant la signalisation Jagged1 / Notch1. Les effets pro-fibrotiques des IL jouent un rôle de conduite crucial dans la progression de l'AKI-CKD.
Potentiel thérapeutique des IL dans Aki
Les thérapies ciblées basées sur les voies de signalisation ILS sont devenues de nouvelles stratégies pour l'intervention AKI. La protéine de fusion de la famille IL-1 Rilonacept (neutralisant IL-1α / β) et les anticorps neutralisants de l'IL-17A / C peuvent atténuer efficacement les réponses inflammatoires. Les inhibiteurs de l'IL-18 réduisent simultanément l'apoptose tubulaire rénale et retardent la fibrose, tandis que la modulation de l'IL-22 atténue spécifiquement la néphrotoxicité induite par le cisplatine.
De plus, les anticorps monoclonaux IL-33 peuvent prévenir les lésions cardiaques après l'AKI. Par rapport aux interventions ciblant les IL, les thérapies ciblant les récepteurs ILS peuvent offrir des avantages plus importants en bloquant plusieurs ligands pathogènes (par exemple, IL-1α / β) et en terminant de manière approfondie les voies de signalisation en aval.
En outre, la technologie des vésicules extracellulaires (EV) d'ingénierie a ouvert de nouvelles avenues: les véhicules électriques contenant de l'IL-10 améliorent le ciblage de l'IL-10 et réduisent le risque de progression de l'AKI à CKD, tandis que les vésicules de la membrane AKI-CKD (N-MVS) améliorent considérablement les anti-infusion d'ischémie et les pertes de réperfusion par l'interfusion par l'interfusion par l'interfusion. Effets. Ces avancées mettent en évidence le potentiel thérapeutique considérable de cibler les IL pour le traitement AKI.
Perspectives futures
Les auteurs élaborent complètement la diversité et la complexité des rôles des ILS dans la pathogenèse de l'AKI. La revue décrit également comment l'ILS coordonne l'activation des cellules immunitaires et médie la diaphonie entre ces cellules et les cellules parenchymateuses rénales, établissant un équilibre entre les réponses pro-inflammatoires / anti-inflammatoires et les processus de blessure / réparation.
Les stratégies thérapeutiques ciblées basées sur ILS (par exemple, ciblant spécifiquement des IL ou leurs récepteurs particuliers) et les technologies EV émergentes démontrent un potentiel significatif pour le traitement AKI.
