Une équipe de scientifiques du Garvan Institute of Medical Research a découvert que l'inactivation d'une voie de stress fait ignorer les cellules cancéreuses du sein ER +, leur permettant d'échapper au traitement.
Une étude dirigée par des chercheurs de l'Institut de recherche médicale Garvan a découvert pourquoi certains cancers du sein deviennent résistants au traitement, ouvrant potentiellement la porte à des thérapies plus efficaces pour les patients.
Publié aujourd'hui dans le Journal of Experimental & Clinical Cancer ResearchL'étude révèle comment la perturbation d'un système de réponse au stress cellulaire impliquant la voie JNK permet aux cellules cancéreuses du sein des récepteurs des œstrogènes (ER +) d'échapper au traitement.
ER + Le cancer du sein représente environ 70% de tous les diagnostics de cancer du sein. Bien que souvent considéré comme ayant un meilleur pronostic que les autres types de cancer du sein, il représente toujours plus de 2000 décès par an en Australie. Dans la plupart des cas, cette mortalité est causée par la résistance aux thérapies endocriniennes, conduisant à une récidive métastatique après ce qui semblait être un traitement initial réussi.
Récemment, les inhibiteurs de CDK4 / 6 combinés à un traitement endocrinien ont été approuvés en tant que traitement de première intention pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER + à haut risque en Australie. Bien que cette combinaison ait considérablement amélioré les taux de survie, certains patients ne réagissent toujours pas et les mécanismes exacts de la résistance aux médicaments restent flous. Comprendre ces mécanismes est donc crucial pour améliorer les résultats.
Mutant le système de réponse au stress de la cellule
La voie JNK agit comme un système d'alarme cellulaire – lorsque les cellules souffrent de stress, comme à partir des traitements contre le cancer, il aide à déclencher des processus qui tuent les cellules endommagées ou les empêchent de diviser. L'équipe de recherche a révélé que lorsque cette voie est inactivée, les cellules cancéreuses développent une résistance à la combinaison de traitements endocriniens et d'inhibiteurs de CDK4 / 6.
L'auteur principal de l'étude, le professeur agrégé Liz Caldon, dit qu'il est clair que la voie joue un rôle crucial dans la façon dont les cellules cancéreuses réagissent: « Nous avons identifié un mécanisme derrière la résistance au traitement dans le cancer du sein ER +. Lorsque des gènes clés de cette voie, dont un appelé Map2k7ne fonctionnent pas correctement, les cellules cancéreuses du sein ne reçoivent plus le message pour arrêter de croître ou mourir, même lorsqu'ils sont endommagés avec une thérapie. «
De la découverte de laboratoire à l'impact potentiel
Pour identifier quels gènes influencent la réponse au traitement, l'équipe a effectué un écran CRISPR à l'échelle du génome, où chaque gène du génome est systématiquement désactivé.
Lorsque nous avons éliminé les gènes impliqués dans la voie JNK, les cellules cancéreuses ont continué à croître malgré le traitement. Ces cellules se propagent également pour former plus de métastases dans des modèles précliniques. «
Dr Sarah Alexandrou, premier auteur de l'étude
Pour valider les résultats, ils ont analysé les échantillons de tumeurs de 78 patientes atteintes d'un cancer du sein ER + qui avaient reçu un traitement. Ceux dont les tumeurs avaient une faible activité de la voie JNK étaient moins susceptibles de bien répondre.
« Alors que la combinaison de la thérapie endocrinienne et des inhibiteurs de CDK4 / 6 devient plus largement utilisée pour le cancer du sein, les médecins ont de toute urgence des moyens d'identifier qui est au plus à risque de progression de la maladie pendant leurs soins », a déclaré le professeur agrégé Caldon. « Par dépistage des niveaux d'activité JNK chez les personnes ayant des cancers à haut risque ER + sein, nous avons le potentiel d'identifier ceux qui ne répondraient probablement pas à ce traitement combiné et les dirigeraient plutôt vers d'autres traitements qui peuvent avoir de meilleurs résultats pour la santé. »
Remettre en question la compréhension précédente
Bien que la voie JNK ait souvent été considérée comme favorisant le cancer dans certains contextes, cette étude montre qu'elle peut également agir comme suppresseur de tumeur dans le cancer du sein ER +.
« Trop et trop peu d'activité JNK peut être problématique – dans le contexte de la réponse à la thérapie endocrinienne et aux inhibiteurs de CDK4 / 6, la perte de la voie est clairement préjudiciable à l'efficacité du traitement par la résistance à la conduite », explique le Dr Alexandrou.
L'équipe étudie maintenant quels traitements alternatifs pourraient fonctionner pour les patients avec une faible activité de voie JNK, dans l'espoir de développer des approches thérapeutiques adaptées à ce groupe.
« L'objectif ultime est de pouvoir tester la tumeur d'un patient pour l'activité JNK avant le traitement, permettant aux médecins de sélectionner la thérapie la plus efficace pour chaque individu », explique le professeur agrégé Caldon. « Pour ceux qui ont une voie JNK intacte, la combinaison de la thérapie endocrinienne et de l'inhibition de CDK4 / 6 est plus susceptible d'être efficace. Pour d'autres, nous travaillons à identifier des traitements alternatifs. »
Cette étude a été généreusement soutenue par la National Breast Cancer Foundation, le prix du cancer du sein d'Estée Lauder, la Lysia O'Keefe Fellowship, Marina Rizzo, Santina Rizzo et Yasmina Sadiki, la bourse Mavis Robertson et une bourse du gouvernement australien RTP.
« La National Breast Cancer Foundation est fière d'avoir soutenu cette recherche importante, qui ouvre la voie à des options de traitement plus personnalisées et efficaces pour les personnes atteintes d'un cancer du sein ER +. Des idées comme celles-ci nous rapprochent de l'assurance de chaque personne qui reçoit la thérapie qui leur convient », a déclaré le Dr Julie Ince-Demetriou, directeur exécutif, recherche à la National Sein Cancer Foundation.
