Les patients dans un essai clinique de phase I / II mené par la UMass Chan Medical School d'une thérapie génique à double vecteur pour la gangliosidose GM2, qui comprend des maladies Tay-Sachs et Sandhoff, présentaient une correction biochimique de la maladie avec des réactions indésirables minimes.
Biochimiquement, cela a fonctionné. Nous avons pu induire la production de l'enzyme appropriée et cette enzyme était fonctionnelle. Bien que nous n'ayons pas atteint des niveaux thérapeutiques, nos injections thalamiques ont fini par être en sécurité chez les patients et les vecteurs transgènes fonctionnent. C'est une étape importante. »
Heather Gray-Edwards, DVM, PhD, Investigateur de l'étude, Professeur adjoint de médecine génétique et cellulaire à UMass Chan
Les participants à l'essai recevant le traitement ont maintenu l'alimentation orale pendant des périodes plus longues et ont connu des crises moins et plus contrôlables. Ces résultats, publiés dans Médecine de la natureFournissez une base importante pour le développement ultérieur d'un traitement pour les maladies Tay-Sachs, Sandhoff et d'autres maladies de la gangliosidose GM2. Les participants ont été traités au UMass Chan et à l'UMass Memorial Medical Center, tandis que l'hôpital général du Massachusetts a fourni une évaluation indépendante de l'impact clinique.
« Ce sont des étapes positives et UMass Chan s'engage à trouver un thérapeutique transformationnel pour ces enfants », a déclaré le Dr Gray-Edwards.
La gangliosidose de GM2 est un groupe de troubles héréditaires, y compris les maladies de Tay-Sachs et Sandhoff, ce qui entraîne la destruction progressive des cellules nerveuses dans le cerveau et la moelle épinière. Ces conditions sont le plus souvent causées par une mutation dans le HEXAou leGM2AGene, qui empêche une enzyme appelée bêta-hexosaminidase A (Hexa) de décomposer correctement les grandes molécules à l'intérieur des cellules du corps. Lorsque cette enzyme est déficient, les gangliosides GM2 s'accumulent dans les cellules nerveuses, entraînant des dommages cellulaires et la mort. Il existe plusieurs formes de gangliosidose GM2, notamment la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Sandhoff et la carence en activateur GM2 (variante AB).
La maladie se présente généralement dans la petite enfance. Au cours des premiers mois de la vie, les enfants atteints de maladie présentent une croissance lente, une régression du développement, un mauvais tonus musculaire, des convulsions et une perte de fonction motrice. Universellement mortels, la plupart des enfants ne survivent que quelques années avec la maladie, mais diverses autres formes de maladie peuvent survenir dans l'enfance, l'adolescence ou même l'âge adulte. Il n'y a pas de traitements pour la gangliosise GM2.
La recherche de Gray-Edwards et Miguel Sena-Esteves, PhD, professeur agrégé de neurologie à l'UMass Chan, dans les causes et les thérapies potentielles pour les gangliosidose GM2, les tay-sachs et les maladies de Sandhoff a conduit à des avancées importantes dans le domaine, y compris le développement d'un vecteur de thérapie génique utilisée pour fournir des copies fonctionnantes des gènes défectueux qui provoquent des maladies.
« Cette recherche est un exemple de l'œuvre importante que notre faculté fait dans notre Institut de traduction des thérapies moléculaires », a déclaré Terence R. Flotte, MD, laChaise Elisabeth pour le doyen de la médecineChancelier adjoint exécutif, prévôt et doyen de la TH Chan School of Medicine et auteur principal du journal. « Poussé par le Dr Gray-Edwards et le Dr Sena-Esteves, l'institut tire parti de notre vaste expérience dans la recherche et le développement de thérapies géniques pour les essais cliniques à un stade précoce afin que nous puissions jouer un rôle clé dans le déménagement des thérapies pour les maladies rares.
Dans la présente étude, en utilisant une approche hybride, deux vecteurs viraux inoffensifs ont été administrés par injections au thalamus et à la moelle épinière. Ces vecteurs fournissent des instructions d'ADN aux cellules cérébrales qui leur apprennent à produire l'enzyme HEXA manquante. Une fois à l'intérieur du noyau, l'ADN livré par le vecteur reste dans les cellules, permettant une production à long terme de l'enzyme.
L'objectif pour les scientifiques est de fournir suffisamment de ces instructions d'ADN via un vecteur viral dans autant de cellules cérébrales que possible avant le début de la maladie avec l'intention de prévenir la mort des neurones qui provoquent la maladie.
La présente étude a inclus neuf participants dans quatre cohortes, le dosage administré doublant pour chaque cohorte.
Historiquement, plus de la moitié des patients atteints de gangliosidose GM2 doivent être nourris via IV entre 13 et 18 mois. Dans cette étude, la moitié des cohortes sont restées sur les aliments oraux complets pendant au moins 25 mois, les deux participants à la dose les plus élevés restant sur les aliments oraux jusqu'à la fin de l'étude (27 et 20 mois respectivement).
« Cela est encourageant parce que manger par la bouche dans un résultat important de la qualité de vie des familles de ces enfants », a déclaré Gray-Edwards.
Les tests cliniques ont montré que la production de l'enzyme hexa augmentait pour tous les participants avec une activité dépassant deux fois la limite inférieure de la normale. De plus, les participants ont connu plus tard le début des crises, qui étaient moins graves, moins fréquentes et plus réactives aux médicaments anti-confulsivants.
« Néanmoins, les effets partiels de la thérapie indiquent la nécessité d'une amélioration continue de la thérapie génique », a déclaré Gray-Edwards.
La prochaine étape pour Gray-Edwards et les chercheurs de UMass Chan consiste à modifier la livraison du double vecteur en un seul vecteur. Cela permettrait aux chercheurs de doubler la quantité d'ADN thérapeutique délivré aux cellules sans avoir à augmenter le volume vectoriel, ce qui est un facteur limitant. Cela permettrait également de livrer les traitements de thérapie génique à un âge précoce, ce qui peut également améliorer les résultats.
L'étude a été financée en partie par la National Tay-Sachs & Allied Diseases Association, la Cure Tay-Sachs Foundation, Matthew Forbes Romer Foundation et Blu Genes Foundation.
