Ryuji Morizane, MD, PhD, du Département de médecine du Massachusetts General Hospital, est l'auteur senior / correspondant d'un nouvel article publié dans Signal Transduction and Tipented Therapy « , AAV pour la thérapie génique entraîne une réponse néphrotoxique via NFκB dans les organes rénaux. »
Q: Comment résumeriez-vous votre étude pour un public profane?
La thérapie génique est très prometteuse pour traiter les maladies génétiques graves telles que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Cependant, les effets secondaires toxiques inattendus, y compris les décès des patients dans certains essais DMD, ont soulevé des problèmes de sécurité majeurs.
Ces risques sont souvent manqués dans les études animales, révélant une faille critique dans les méthodes de test précliniques actuelles. En fait, moins de 15% des médicaments qui entrent dans les essais cliniques reçoivent jamais l'approbation de la FDA, en grande partie parce que les modèles de laboratoire traditionnels ne prédisent pas comment le corps humain réagira au traitement.
Pour combler cet écart significatif, notre étude a utilisé des mini-reins rénaux dérivés des cellules souches humaines, des mini-reins cultivés pour tester la sécurité de l'édition de gènes délivrée par le virus adéno-associé (AAV), un outil commun dans les essais cliniques.
Nous avons constaté que l'AAV2 (l'une des nombreuses variantes du virus AAV actuellement utilisé pour fournir un traitement de thérapie génique) a causé des dommages importants aux cellules rénales en déclenchant une inflammation, des dommages à l'ADN et une fibrose. Ces dommages se sont produits par la voie NFκB, même sans aucune modification de gène. En encourageant, un médicament existant qui bloque cette voie a pu empêcher les dommages de se produire dans les organoïdes sans interférer avec le mécanisme de l'administration de gènes.
Ces résultats montrent que les modèles de laboratoire centrés sur l'homme tels que les organoïdes sont vitaux pour détecter les risques cachés et améliorer la sécurité des thérapies géniques avant d'atteindre les patients.
Q: Sur quelle question enquêtiez-vous?
Nous avons étudié si les organes rénaux dérivés des cellules souches humaines, une technologie émergente et de plus en plus reconnue, peuvent servir de modèle préclinique plus précis pour évaluer l'efficacité thérapeutique et les effets secondaires potentiels des AAV utilisés dans la thérapie génique.
Q: Quelles méthodes ou approche avez-vous utilisées?
Nous avons utilisé des organes rénaux dérivés des cellules souches humaines, des mini reins cultivés en laboratoire développés à l'origine par notre groupe chez le général de masse Brigham, comme plate-forme préclinique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique à base d'AAV.
Q: Qu'avez-vous trouvé?
Nous avons constaté que la variante AAV2 a induit une toxicité significative dans l'inflammation déclenchant des organes rénaux, les dommages à l'ADN, la fibrose et la sénescence cellulaire, en particulier dans les tubules proximaux. Ces effets, qui se sont produits même sans édition de gènes, ont été entraînés par l'activation de la voie de signalisation NFκB.
Surtout, le traitement avec la bardoxolone méthyl a considérablement réduit ces réponses nocives sans altérer la livraison de gènes médiée par l'AAV. Cela indique que la toxicité de l'AAV, et non l'édition des gènes, est un contributeur principal aux lésions tissulaires observées.
Plus largement, notre étude montre que ces effets secondaires spécifiques à l'homme, ainsi que des stratégies préventives potentielles, peuvent désormais être évaluées à l'aide d'organets rénaux humains.
Cela représente un ajout puissant au pipeline de développement de médicaments, aidant à identifier les risques cachés plus tôt et complétant les tests précliniques actuels pour rendre les thérapies géniques plus sûres et plus efficaces avant d'atteindre les patients.
Q: Quelles sont les implications?
La reconnaissance plus large et l'acceptation réglementaire des organoïdes sont vitaux pour améliorer la sécurité des patients, réduire les défaillances des essais et, finalement, accélérer le développement de thérapies plus efficaces et personnalisées.
Surtout, les approches à base d'organoïdes ne sont pas destinées à remplacer entièrement les modèles animaux, mais pour les compléter, ajoutant une couche de perspicacité spécifique à l'homme que les tests animaux actuels ne peuvent souvent pas fournir.
Q: Quelles sont les prochaines étapes?
Les travaux futurs se concentreront sur l'amélioration de la pertinence physiologique des organoïdes rénaux en incorporant des structures vasculaires et des types de cellules plus matures pour mieux reproduire in vivo fonction rénale. Nous visons également à élargir cette approche de dépistage de la sécurité à base d'organoïdes pour d'autres systèmes d'organes et les sérotypes AAV, élargissant son utilité dans le développement de la thérapie génique.
Pour garantir la reproductibilité et l'applicabilité réglementaire, il sera également essentiel de traiter la variation de lots à lot de la différenciation organoïde. Le développement de protocoles standardisés pour générer des organoïdes rénaux et pour évaluer les produits thérapeutiques géniques au sein de ces modèles sera une critique pour leur intégration dans les pipelines précliniques.
