Les cancers du sein se propagent fréquemment à l'os, établissant des tumeurs qui sont largement imperméables au traitement et sont associées à de mauvais pronostics de patients. Une carence dans la capacité de transport d'oxygène du sang ou de l'anémie est parmi les complications les plus courantes de ces métastases courantes. Bien que une telle anémie provienne de la perturbation par la tumeur de la moelle osseuse – le centre de fabrication du corps pour toutes les cellules sanguines, y compris ses globules rouges portant l'oxygène – ses causes sous-jacentes précises étaient un mystère.
Plus maintenant. En explorant la niche dans la moelle osseuse où de telles tumeurs prennent racine, des chercheurs dirigés par Yibin Kang et Yujiao Han de la branche de Princeton du Ludwig Institute for Cancer Research ont révélé une paire de stratégies éminent les cellules cancéreuses du sein pour accéder au soutien métabolique essentiel à leur survie et à leur prolifération dans le micro-environnement de l'oxygène de la moelle osseuse. Ces adaptations, ils rapportent dans le numéro actuel de Celluleperturber directement la fonction des cellules de moelle osseuse spécialisées qui produisent des globules rouges, provoquant l'anémie qui accompagne les métastases osseuses.
Le ciblage de ces transactions métaboliques entre les cellules cancéreuses et les cellules spécialisées du microenvironnement de la moelle osseuse pourrait conduire à de nouvelles thérapies qui perturbent la croissance tumorale tout en préservant la fonction de moelle osseuse et en atténuant l'anémie, une complication fréquemment négligeante mais débilitante pour les femmes vivant par un cancer du sein métastatique. «
Yibin Kang, Ludwig Institute for Cancer Research
Les métastases sont un ordre de haute pour la cellule cancéreuse moyenne. Seuls quelques privilégiés dans une tumeur donnée évoluent toute la suite de compétences et de capacités nécessaires pour se promener et prendre racine dans d'autres organes. Ces cellules ventureuses doivent non seulement survivre à une migration dangereuse, à travers un terrain inhospitalier, vers des sites distants, mais également s'adapter largement aux microenvironnements inconnus et fréquemment hostiles des tissus extraterrestres pour établir une tumeur. Ce dernier exploit consiste souvent à imiter certaines propriétés des cellules locales pour mieux gérer les exigences métaboliques de leur nouvelle maison. Il implique également généralement la manipulation de cellules non cancéreuses à proximité pour fournir, entre autres, les nutriments essentiels à la prolifération des cellules cancéreuses.
Le fer est un exemple. Bien que la moelle osseuse ait des réserves saines de ce minéral essentiel, il n'est pas facilement disponible pour envahir les cellules cancéreuses. Han, Kang et ses collègues ont donc pris note lorsqu'ils ont découvert qu'un type hautement spécialisé de cellules immunitaires de recyclage de fer – les macrophages de l'île érythroblastique (EBI) a été sensiblement abondante dans le niche métastatique et semblait se regrouper autour des cellules cancéreuses.
Dans la moelle osseuse saine, les macrophages EBI servent de cellules infirmières, fournissant du fer aux érythroblastes, les précurseurs des globules rouges. Les érythroblastes ont besoin que le minéral fabrique des molécules d'hémoglobine fonctionnelle, que les globules rouges utilisent pour capturer l'oxygène pour la diffusion dans tout le corps.
« Nous avons constaté que les macrophages EBI sont détournés par des cellules tumorales mammaires métastatiques pour acquérir du fer, privant les érythroblastes d'un minéral essentiel à la production de globules rouges », a déclaré Han. « Épuiser ces macrophages chez les métastases osseuses altérées par les souris du cancer du sein. »
Les chercheurs montrent que des macrophages similaires à la manipulation du fer se trouvent dans les métastases osseuses humaines non seulement du cancer du sein, mais aussi des tumeurs pulmonaires et rénales. Cela suggère que le détournement des macrophages de recyclage du fer pourrait être un phénomène commun dans les cancers qui se métastasent à l'os.
Les chercheurs ont également découvert qu'avec une source dédiée de fer maintenant à leur disposition, les cellules cancéreuses commencent à imiter les érythroblastes, exprimant une composante de l'hémoglobine-β-globine pour mieux survivre à l'environnement hypoxique dans la moelle osseuse. Et, encore une fois, ce mimétisme s'est reflété dans les tumeurs humaines: une expression élevée de la β-globine dans les cellules tumorales, montrent-elles, est associée à un risque accru de métastases osseuses.
Les deux adaptations ont des effets synergiques. En coopant les macrophages EBI, les cellules cancéreuses calent le marché local du fer dans la moelle osseuse, perturbant la génération de nouveaux globules rouges. Ils utilisent ensuite ce fer pour soutenir leur propre survie et leur prolifération, ce qui compromet encore la fonction érythroblastique.
« Nous avons découvert un nouvel axe de diaphonie métabolique immun-tumorale qui favorise à la fois la progression métastatique et l'anémie associée au cancer », a déclaré Kang. « Notre travail illustre la plasticité remarquable des cellules métastatiques qui se développent dans l'os et identifie un mécanisme potentiel sous-jacent à l'anémie causée par de telles métastases. Ces résultats peuvent être exploités pour le développement de thérapies qui pourraient améliorer à la fois la survie et la qualité de vie des patients atteints de cancer. »
Ce travail a été soutenu par le Ludwig Institute for Cancer Research, l'American Cancer Society, la Charles H. Revson Foundation, la Brewster Foundation, la Fondation de recherche sur le cancer du sein et la Fondation Susan G. Komen.
Outre son poste en tant que membre de la succursale de Princeton du Ludwig Institute for Cancer Research, Yibin Kang est le professeur de biologie moléculaire de Warner-Lambert / Parke-Davis à l'Université de Princeton et directeur associé du Rutgers Cancer Institute of New Jersey.
