Un risque accru d'anxiété peut commencer avant la naissance, façonné par une infection ou des événements stressants pendant la grossesse, selon une nouvelle étude préclinique de chercheurs de Weill Cornell Medicine. Alors que les scientifiques savent depuis longtemps que la difficulté maternelle pendant la grossesse peut augmenter le risque de maladie psychiatrique d'un enfant, les voies biologiques entre ces expériences prénatales et la santé mentale ultérieure n'ont pas été claires.
L'étude, publiée le 10 septembre dans des rapports cellulaires, se concentre sur une région du cerveau appelée le gyrus dentate ventral (VDG), une partie de l'hippocampe qui aide une personne à évaluer les menaces dans l'environnement. Les chercheurs ont découvert que l'adversité dans l'utérus a configuré un petit pourcentage de ces cellules cérébrales pour être trop active face à une situation menaçante, créant une vulnérabilité à l'anxiété.
« Nos données révèlent que l'adversité prénatale a laissé des empreintes durables sur les neurones du VDG liant un environnement gestationnel au comportement de type anxiété », a déclaré le Dr Miklos Toth, Arleen B. Rifkind, professeur de MD au Département de pharmacologie de Weill Cornell Medicine, qui a dirigé la recherche. « Ce mécanisme peut aider à expliquer la sensibilité et l'évitement du stress persistant observés chez certaines personnes souffrant d'anxiété innée. »
Des empreintes durables de l'utérus
Pour imiter les conditions défavorables dans l'utérus, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris qui développe une activité immunitaire anormale pendant la grossesse. Lorsqu'elles ont été testées, leur progéniture génétiquement normale a grandi pour montrer des signes classiques d'anxiété, comme éviter les espaces ouverts et surestimer le stress. Mais comment un environnement inflammatoire dans l'utérus provoque-t-il des changements durables dans le cerveau qui peuvent conduire à l'anxiété?
L'équipe a analysé les modèles de méthylation de l'ADN dans les neurones individuels du VDG. Ces étiquettes chimiques aident à contrôler les gènes activés et désactivés. Ils ont également utilisé le séquençage d'ARN unique pour cartographier les gènes qui ont été activés anormalement. Ces changements sont appelés « épigénétiques » car ils ne modifient pas le code génétique réel mais affectent la façon dont les cellules lisent et utilisent ce code.
Étonnamment, les chercheurs ont découvert des milliers de sites où la méthylation de l'ADN a été modifiée, en particulier dans les régions qui agissent comme des «commutateurs de marche» pour les gènes contrôlant les synapses – les connexions qui permettent aux neurones de communiquer. Ils ont observé que certains neurones étaient plus affectés que d'autres.
Lorsque les souris ont été exposées à un environnement menaçant, les neurones les plus reprogrammés sont devenus hyperactifs. Ces neurones présentaient à la fois une méthylation de l'ADN altérée et une expression anormale de gènes liés à la fonction synaptique.
« Dans l'ensemble, ces changements épigénétiques instruit certains neurones du VDG pour réagir différemment à l'âge adulte face à des environnements dangereux », a expliqué le Dr Kristen Pleil, professeur agrégé de pharmacologie à Weill Cornell Medicine, qui a co-dirigé cette recherche. « Les neurones montrent trop d'activité, contribuant finalement aux souris percevant l'environnement comme plus menaçante qu'elle ne l'est réellement. »
Comportement de reprogrammation
Les chercheurs ont ensuite surveillé ces neurones en temps réel. Chez les souris témoins, l'activité dans le VDG est restée stable lors du passage des zones sûres à risquées d'un labyrinthe. Mais chez la souris exposée à l'adversité prénatale, l'activité a bondi dès qu'ils ont commencé à penser à passer de la sécurité dans un espace menaçant. Cette «augmentation» de l'activité semble coder une perception exagérée du danger, une évitement et un comportement anxieux. « Les souris semblent anticiper le danger, donc l'activité accrue des neurones n'est pas une conséquence de l'entrée dans l'environnement menaçant, mais le précède », a déclaré le Dr Pleil.
Cette étude fournit l'un des liens mécanistes les plus clairs à ce jour entre l'environnement prénatal, le changement épigénétique et le risque psychiatrique, mais n'est qu'un point de départ. Les chercheurs prévoient de démêler plus de détails mécanistes.
Une souris peut avoir près de 400 000 cellules dans le VDG, mais seulement quelques milliers sont affectées pendant la grossesse. Ensuite, nous voulons vraiment comprendre pourquoi ces certaines cellules sont programmées épigénétiquement. «
Dr Miklos Toth, The Arleen B. Rifkind, professeur MD, Département de pharmacologie, Weill Cornell Medicine
Une meilleure compréhension de ce mécanisme peut aider à guider la recherche de signatures épigénétiques similaires chez les personnes, qui pourraient servir de biomarqueurs précoces de risque. Les gènes spécifiques liés à la synapse qui sont anormalement programmés dans ces neurones « amorcés » peuvent également conduire à des cibles thérapeutiques.
Les résultats soulignent l'importance de la santé maternelle pendant la grossesse – non seulement pour les résultats physiques comme le poids à la naissance, mais aussi pour façonner la fonction cérébrale à long terme.
