Une caractéristique fondamentale des maladies neurodégénératives est une rupture de la communication. Même avant que les cellules du cerveau ne meurent, la machinerie délicate qui maintient les neurones en contact avec les déchets de protéines à l'échec des Synapses pour échouer. Lorsque le nettoyage vacille, tLes liens entre les cellules du cerveau sont altérés et le flux de signaux responsables du raisonnement, du langage, de la mémoire et même des fonctions corporelles de base est progressivement perturbé.
Maintenant, une nouvelle étude identifie une nouvelle stratégie pour empêcher les protéines indésirables de obstruer les synapses et, finalement, se fiancer dans les plaques protéiques. Les résultats, publiés dans PNAdémontrent que l'augmentation des niveaux de la protéine PI31 peut empêcher la dégénérescence neuronale, restaurer la fonction synaptique et étendre considérablement la durée de vie dans les modèles de mouches et de souris de troubles génétiques rares similaires à celui de Parkinson. Ces résultats peuvent également être prometteurs pour traiter la maladie d'Alzheimer et ralentir le déclin cognitif lié à l'âge.
Un certain nombre de maladies-Alzheimer, de Parkinson – sont en fait des maladies de dysfonctionnement synaptique, du moins initialement. Maintenant que nous avons montré comment éliminer les protéines indésirables à la synapse, nous espérons que cela conduira à une révolution dans le traitement des troubles communs liés à l'âge. »
Hermann Steller, chef du laboratoire Strang de l'apoptose et de la biologie du cancer à Rockefeller
Plaques amyloïdes: cause ou symptôme?
Il est tentant de tout blâmer sur les agrégats de protéines que le cerveau d'Alzheimer et de Parkinson. Pendant des décennies, le champ a été dominé par «l'hypothèse amyloïde» qui soutenait que les amas de protéines visibles, telles que les plaques bêta-amyloïdes et les enchevêtrements tau caractéristiques d'Alzheimer, étaient la cause directe de la mort des cellules cérébrales. Mais comme les thérapies qui ont visé ces plaques n'ont pas réussi à produire des améliorations significatives dans la clinique, Steller a commencé à se demander si les amas de protéines étaient un symptôme, plutôt qu'une cause, de neurodégénérescence.
« Ce n'est pas bon d'avoir des touffes de protéines », explique Steller. « Mais les gens se sont tellement concentrés sur les agrégats, qui suggèrent que nos résultats sont la conséquence de la maladie, pas de la cause. »
Les travaux antérieurs du laboratoire Steller ont longtemps laissé entendre que la neurodégénérescence commence non pas avec des amas de protéines, mais avec un échec à fournir des protéasomes – les machines à dégrader des protéines de la cellule aux synapses. Les protéasomes doivent parcourir de longues distances du corps cellulaire aux terminaisons nerveuses, où ils éliminent régulièrement les protéines endommagées lors des synapses pour maintenir les neurones. Si les protéasomes ne parviennent pas, les déchets se renforcent et la communication se décompose. Dans ce cas, les thérapies visant uniquement à nettoyer les plaques arriveraient sur le terrain trop tard dans le jeu – la vraie solution serait de réparer le système de transport qui délivre l'équipe de nettoyage avant l'accumulation de la congestion.
Dans un article de 2019, Steller a identifié une avance prometteuse pour la fixation de ce système de transport: PI31, une protéine qui agit comme un adaptateur responsable du chargement des protéasomes sur les moteurs cellulaires pour le voyage vers le synapse et les assemble à l'arrivée. Sans PI31, il a constaté que les stands de transport, les déchets de protéines s'accumulent et les agrégats se forment. Les mouches et les souris sans PI31 commencent à montrer des signes de neurodégénérescence, et des mutations qui entraînent une perte ou une réduction de la fonction normale de PI31, ainsi que des gènes codants pour les protéines apparentées, ont depuis été impliqués dans un certain nombre de maladies neurodégénératives.
« Des variantes du gène codant pour PI31 se trouvent chez les patients d'Alzheimer. Ils se trouvent chez les patients SLA. Les patients avec ces mêmes variations sont parfois diagnostiqués avec Parkinson », explique Steller. « Nous l'avions vu en mouches; nous l'avions assommée chez la souris. Nous voulions donc savoir: pourrions-nous l'utiliser pour un remède? »
Vers une nouvelle thérapie
Pour tester si l'augmentation du PI31 pourrait conjurer la neurodégénérescence, Steller s'est tourné vers un trouble génétique rare causé par des mutations du gène FBXO7. Ces mutations conduisent à un syndrome de type Parkinson à début de Parkinson chez l'homme, donnant la pertinence clinique du modèle. Tout aussi important, le FBXO7 est lié à PI31: lorsque FBXO7 est perdu, les niveaux de PI31 tombent.
L'équipe de Steller a commencé avec des modèles de mouches des fruits, où ils ont démontré que l'inactivation de l'équivalent de la mouche de FBXO7 provoquait de graves défauts moteurs et perturbé le transport du protéasome, conformément aux symptômes attendus de Parkinson. Lorsqu'ils ont ajouté des copies supplémentaires de PI31, ces symptômes ont été largement inversés, car les protéasomes ont recommencé à se déplacer en douceur.
Les chercheurs sont ensuite passés sur des souris déficientes en FBXO7, où ils ont constaté que même une augmentation modeste des niveaux de PI31 supprimait fortement la dégénérescence neuronale, la fonction motrice préservée et une meilleure santé globale. Dans certains cas, la durée de vie des souris a été prolongée presque quadruple. PI31 a également éliminé les protéines tau anormales, une caractéristique de la maladie d'Alzheimer.
Ensemble, les résultats ont démontré qu'une surexpression de PI31 peut garder les protéasomes sur la bonne voie, empêchant ainsi de nombreuses caractéristiques de la neurodégénérescence chez les souris et les mouches des fruits. « Le degré auquel nous pouvons sauver les différents défauts de la souris est remarquable », explique Steller.
L'étape suivante consiste à tester si PI31 peut préserver la fonction cognitive chez les souris vieillissantes, dans l'espoir de se déplacer ensuite vers le développement préclinique des thérapies pour l'homme.
Dans un récent préimprimée, Steller's Lab a collaboré à un projet qui a montré que les humains avec des mutations rares dans le gène PI31 souffrent d'un spectre de conditions neurodégénératives. Ces résultats indiquent qu'une thérapie PI31 pourrait cibler des troubles rares causés par une carence en FBXO7 ou PI31 dans le petit nombre d'humains qui souffrent de ces conditions. Avec le temps, Steller soupçonne que les leçons tirées du traitement de ces conditions rares pourraient produire des stratégies plus larges pour ralentir le déclin cognitif lié à l'âge et s'attaquer aux maladies plus courantes, telles qu'Alzheimer.
« Nous sommes extrêmement ravis que cela soit pertinent au-delà de nos modèles de mouches et de souris de Fbox7 », explique Steller. « La science implique que nos résultats peuvent potentiellement, en bas de la route, nous permettre de ralentir le déclin cognitif à mesure que nous vieillissons. »
