Lorsque des patients reçoivent un diagnostic de certaines tumeurs cérébrales, l’une des plus grandes questions sans réponse est de savoir ce qui se passe lorsque le cancer réapparaît. Parmi ceux-ci figurent les gliomes mutants IDH, un groupe de tumeurs cérébrales qui réapparaissent invariablement malgré les progrès du traitement.
Aujourd’hui, des scientifiques du Jackson Laboratory (JAX), de l’Université de Yale et des collaborateurs de 10 pays signalent que ces gliomes subissent des modifications génétiques uniques lorsqu’ils réapparaissent après le traitement.
Les résultats, publiés aujourd’hui dans Naturepourrait aider les chercheurs à comprendre pourquoi ces tumeurs deviennent résistantes au traitement et orienter vers des approches thérapeutiques plus adaptées à l’avenir.
Les gliomes mutants IDH sont définis par des mutations dans un gène appelé isocitrate déshydrogénase (IDH). Ces tumeurs touchent principalement les patients entre 30 et 40 ans, ce qui les rend particulièrement dévastatrices. Bien que de nombreux patients vivent des années après le diagnostic, ces tumeurs réapparaissent presque toujours et finissent par cesser de répondre au traitement.
L’étude s’est appuyée sur les données du consortium international Glioma Longitudinal Analysis (GLASS) et a inclus 183 patients dont les tumeurs ont été échantillonnées avant et après la récidive, permettant aux chercheurs de comparer directement l’évolution des cancers au fil du temps. Les chercheurs ont analysé des échantillons prélevés lors de plus de 500 interventions chirurgicales en Amérique du Nord, en Europe, en Asie, en Australie et en Amérique du Sud.
« Les gliomes mutants IDH sont rares, ce qui les rend difficiles à étudier. Grâce à cette collaboration internationale, nous avons pu rassembler suffisamment d’échantillons pour caractériser les façons les plus courantes dont chaque type de gliome mutant IDH change lorsqu’il récidive », a déclaré l’auteur de l’étude Frederick Varn, professeur adjoint au JAX qui a codirigé la recherche.
Cet ensemble de données unique a permis aux chercheurs de suivre les tumeurs au fil du temps et d’examiner leur évolution après le traitement et leur récidive. Par exemple, le témozolomide, un médicament chimiothérapeutique, semble laisser des empreintes génétiques distinctes dans les tumeurs récurrentes. Cette découverte met en évidence la manière dont les traitements standards peuvent influencer les changements génétiques que les tumeurs acquièrent à mesure qu’elles se reproduisent.
Les différences les plus frappantes sont apparues dans la façon dont les tumeurs ont évolué au fil du temps malgré le partage de la même mutation IDH déterminante. Un sous-type de gliome mutant IDH, appelé oligodendrogliome, avait tendance à acquérir de nouvelles mutations dans les gènes qui contribuent à la croissance tumorale. En revanche, un sous-type différent, appelé astrocytome, était plus susceptible de subir des modifications chromosomiques à grande échelle, gagnant et perdant de grandes étendues d’ADN à mesure que la maladie progressait.
L’oligodendrogliome et l’astrocytome sont des types de tumeurs distincts, bien qu’ils partagent la mutation IDH. Cette étude montre que les différences qui existent lorsque la tumeur est détectée pour la première fois peuvent préparer le terrain pour ce qui se passe après leur traitement. »
Frederick Varn, professeur adjoint, Jackson Laboratory
Certains changements génétiques dans les tumeurs récurrentes semblaient être associés à de moins bons résultats. Dans les astrocytomes, des anomalies chromosomiques à grande échelle, notamment la duplication d’ensembles entiers de chromosomes et des cas de rupture et de réassemblage de chromosomes, étaient liées à une survie plus courte après une récidive. Dans les oligodendrogliomes, certains des nouveaux changements génétiques apparus à mesure que les tumeurs récidivaient, y compris les changements liés à une croissance cellulaire incontrôlée, étaient également associés à de moins bons résultats.
En 2024, la FDA a approuvé l’inhibiteur de l’IDH, le vorasidenib, pour certains patients atteints de ces tumeurs, marquant une avancée majeure dans ce domaine. Bien que cette étude se soit concentrée sur les changements que subissent les tumeurs après une radiothérapie et une chimiothérapie, ses résultats peuvent être appliqués pour mieux adapter les approches thérapeutiques à des types spécifiques de gliomes et aux changements génétiques qu’ils sont susceptibles d’acquérir à mesure qu’ils évoluent au fil du temps.
« Nos résultats et ensembles de données fournissent une référence qui aide à comprendre comment les thérapies actuelles et nouvelles modifient le comportement de la tumeur. En fin de compte, nous espérons que cela nous permettra non seulement d’observer mais de diriger le comportement de la tumeur et de rendre les thérapies plus efficaces de cette façon », a déclaré Roel Verhaak, Ph.D., vice-président de la recherche et professeur de neurochirurgie à la Yale School of Medicine.
L’étude a été menée par le biais du Consortium international GLASS et a inclus des chercheurs d’institutions d’Amérique du Nord, d’Europe, d’Asie et d’Australie. Le financement a été fourni par les National Institutes of Health et d’autres sources publiques, philanthropiques et institutionnelles répertoriées dans l’étude.
