De nombreuses tumeurs solides, notamment de nombreux cancers du pancréas, du sein, du cerveau et du poumon, se protègent grâce à une paroi dense de tissu ressemblant à une cicatrice. Ce mur empêche le cancer du système immunitaire d’entrer, qui tue les cellules T. C’est l’une des principales raisons pour lesquelles les médicaments d’immunothérapie, qui ont transformé le traitement de certains patients, n’aident qu’une minorité de personnes atteintes de tumeurs solides.
Une étude publiée dans Cancer Cell décrit un médicament expérimental qui brise cette barrière depuis l’intérieur de la tumeur et permet aux cellules T d’attaquer. Chez la souris, le médicament a éliminé les tumeurs pancréatiques agressives, a empêché la propagation du cancer du sein et a laissé aux animaux une mémoire immunitaire durable. Cette mémoire protège contre les nouvelles tumeurs, y compris certains types de cancer.
L’étude internationale a été dirigée par le Dr Seong-Jin Kim et son équipe de scientifiques de MedPacto, Inc., à Séoul, en Corée. Le co-auteur John J. Letterio, MD, PhD, est directeur de l’Institut du cancer pour adolescents et jeunes adultes Angie Fowler à l’hôpital universitaire Rainbow Babies & Children’s Hospital et directeur du programme thérapeutique de développement au Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University.
Sommaire
Une molécule derrière le mur
Les tumeurs inondent leur environnement d’une molécule de signalisation appelée TGF-β. Dans les tumeurs solides de toutes sortes, il dirige les cellules de soutien voisines pour qu’elles construisent du tissu fibreux et supprime les cellules immunitaires qui pourraient attaquer le cancer.
Les produits biopharmaceutiques qui bloquent le TGF-β dans tout le corps ont déçu lors des essais cliniques. Des doses sûres n’en bloquent pas suffisamment à l’intérieur de la tumeur, et des doses plus élevées perturbent les rôles normaux du TGF-β dans les tissus sains.
Un médicament qui trouve la tumeur
L’équipe a conçu un bloqueur du TGF-β, appelé FEBP-sTβRII, doté d’une étiquette qui adhère à une forme de protéine fibronectine abondante dans les tumeurs mais rare dans les tissus adultes sains. Les chercheurs ont découvert cette cible à des niveaux élevés dans des modèles murins de cancers et de mélanomes du sein, du poumon, du foie, de la prostate, du pancréas et du cerveau, ainsi que dans de nombreux types de tumeurs humaines. Parce que de nombreux cancers le partagent, l’approche pourrait s’appliquer à de nombreuses tumeurs solides.
Le médicament s’accumule dans la tumeur et y reste pendant plusieurs jours. Le même bloqueur sans étiquette a eu peu d’effet sur les tumeurs. Il a également modifié l’activité de 693 gènes dans le sang, contre seulement 25 pour le médicament ciblé.
Transformer le voisinage de la tumeur contre le cancer
Une fois la barrière relâchée, les cellules T tueuses ont pénétré dans la tumeur. Ils ont libéré un signal appelé interféron gamma qui a converti les cellules de soutien de la tumeur et les cellules immunitaires voisines en alliés. Ces cellules ont commencé à présenter des fragments du cancer au système immunitaire, alimentant ainsi une attaque auto-renforcée. L’équipe a observé cette reprogrammation à la fois dans les tumeurs pancréatiques et dans le mélanome.
Il s’agit d’une manière distincte d’activer l’immunité tumorale. Les immunothérapies actuelles libèrent les freins des cellules T. Cette approche reconstruit également l’environnement autour de la tumeur afin que le système immunitaire puisse atteindre le cancer et le reconnaître.
Résultats pour tous les types de cancer
- Cancer du pancréas: Le médicament a fonctionné sur trois modèles de souris différents. Dans un modèle agressif, les tumeurs ont disparu chez 75 % des souris traitées, et sept sur huit étaient encore en vie 270 jours après la fin du traitement.
- Cancer du sein triple négatif: Dans un modèle hautement métastatique, le médicament a ralenti la croissance tumorale, empêché la propagation aux poumons et prolongé la survie. L’immunothérapie standard et les bloqueurs non ciblés du TGF-β n’ont apporté que peu ou pas de bénéfice.
- Thérapie combinée: Ajouté à un médicament d’immunothérapie existant (anti-PD-1), il a presque éradiqué les tumeurs pancréatiques qui résistent à ce médicament seul.
- Mémoire durable: Des souris guéries ont rejeté le même cancer lorsqu’il a été réintroduit des mois plus tard. Beaucoup ont également rejeté les tumeurs de la vessie et des poumons qu’ils n’avaient jamais rencontrées.
- Protection transférable: Les cellules T de souris guéries ont protégé les souris sans cancer contre le cancer de la vessie.
Le TGF-β aide à renforcer les défenses de nombreuses tumeurs solides, cette approche a donc le potentiel d’aller bien au-delà d’un seul cancer. En administrant le bloqueur directement dans la tumeur, nous n’ouvrons pas seulement la porte aux lymphocytes T. Nous semblons enseigner au système immunitaire des leçons dont il se souvient longtemps après la disparition de la tumeur, et dans certains cas, ces leçons le protègent contre d’autres cancers. »
Dr John J. Letterio, MD, PhD, directeur de l’Angie Fowler Adolescent and Young Adult Cancer Institute, University Hospitals Rainbow Babies & Children’s Hospital
Ce qui vient ensuite
Les résultats suggèrent une stratégie pour les tumeurs solides qui résistent à l’immunothérapie actuelle, seules ou en combinaison avec des médicaments d’immunothérapie existants. Le modèle immunitaire créé par le médicament chez la souris ressemble aux modèles observés chez les patients ayant répondu à l’immunothérapie contre le mélanome, le cancer gastrique et le cancer du pancréas. Mesurer la cible du médicament dans la tumeur d’un patient pourrait aider à identifier qui est le plus susceptible d’en bénéficier.
« Cette étude montre que l’endroit où vous bloquez le TGF-β est tout aussi important que le fait de le bloquer », a déclaré l’auteur principal Seong-Jin Kim, PhD, de MedPacto et de l’Institut GILO.
Une version du médicament conçue pour les humains est entrée dans les tests de sécurité, avec des essais cliniques prévus pour 2027. Ces essais sur les humains sont conçus pour démontrer si le médicament est sûr et efficace chez les patients atteints de tumeurs solides réfractaires à d’autres thérapies standard.
