Deux personnes dotées d’une mémoire tout aussi précise peuvent être confrontées à des avenirs cognitifs très différents. Les scientifiques ont découvert une signature de connectivité cérébrale qui pourrait révéler qui est le plus vulnérable à la maladie d’Alzheimer et qui est le plus susceptible de maintenir ses capacités cognitives en vieillissant.
Étude : Un connectome fonctionnel identifie la vulnérabilité au déclin cognitif et à la progression de la maladie d’Alzheimer. Crédit image : Sergiy Palamarchuk/Shutterstock.com
Une nouvelle étude publiée dans Avancées scientifiques identifie des modèles distincts de connectivité cérébrale qui peuvent aider à prédire le risque de déclin cognitif et de progression vers la maladie d’Alzheimer avant l’apparition des symptômes cliniques.
Sommaire
Comment la connectivité cérébrale distingue les super-âges des patients atteints de la maladie d’Alzheimer
Le vieillissement cérébral est une conséquence naturelle du processus de vieillissement physiologique, caractérisé par des changements structurels, cognitifs, neuronaux et chimiques progressifs dans le cerveau au fil du temps. Tout le monde ne vit pas ces changements au même rythme. Certaines personnes connaissent un vieillissement cérébral plus rapide, en particulier celles atteintes d’une maladie comme la démence liée à la maladie d’Alzheimer. En revanche, certaines personnes, appelées « Superagers », conservent des performances cognitives de jeunesse même à un âge avancé.
La caractérisation des bases neurobiologiques de ces dynamiques divergentes du vieillissement cérébral et l’identification des modèles de connectivité cérébrale spécifiques qui peuvent résoudre cette hétérogénéité peuvent être cruciales pour prédire le risque futur de déclin cognitif, de maladie d’Alzheimer et de démences associées.
En se concentrant sur ce domaine de recherche important, une équipe de recherche dirigée par Stanford Medicine a analysé l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au repos (IRMf) analyses obtenues auprès de 180 superagers et 110 adultes du même âge diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer. Les superagers étaient âgés de 75 ans ou plus, avec des performances de mémoire épisodique supérieures à celles des adultes d’âge moyen et une fonction exécutive comparable à celle de leurs pairs du même âge.
Ils ont dérivé le Connectome résilience-vulnérabilité d’Alzheimer (ARC) en comparant les IRMf de personnes âgées et de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. La signature de connectivité cérébrale identifiée impliquait des régions préfrontales, temporales, insulaires et pariétales associées à la mémoire, à la fonction exécutive et à la régulation émotionnelle. Le score distingue efficacement ces deux sous-ensembles d’individus avec une précision d’environ 80 % dans la cohorte de découverte et une précision de 71 % dans une cohorte de réplication indépendante de 143 individus.
La connectivité cérébrale prédit le déclin cognitif avant l’apparition des symptômes
Les chercheurs ont ensuite évalué le score ARC chez 1 315 adultes sains sur le plan cognitif dans une cohorte de découverte de 818 individus et une cohorte de réplication indépendante de 497 individus. Le sous-typage basé sur l’ARC dans cette population a conduit à l’identification de sous-groupes de type superager et de type maladie d’Alzheimer.
Les deux sous-groupes présentaient des performances cognitives similaires et des charges comparables en bêta-amyloïde et en tau au départ, mais des résultats cliniques divergents au cours de la période de suivi longitudinal. Les personnes atteintes de modèles de connectivité cérébrale semblables à la maladie d’Alzheimer présentaient un déclin cognitif plus rapide, une accumulation plus rapide de plaques bêta-amyloïdes (principaux biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer) et un risque plus élevé d’évolution vers des troubles cognitifs légers ou la maladie d’Alzheimer au cours du suivi. En revanche, les personnes présentant des modèles de connectivité cérébrale semblables à ceux d’un super-adulte conservaient généralement des capacités cognitives plus fortes.
Le sous-groupe de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer a également montré des signes de vieillissement fonctionnel accéléré du cerveau. Les scores ARC étaient plus étroitement associés à l’âge biologique estimé du cerveau qu’à l’âge chronologique d’un individu.
Bien que les individus du sous-groupe de type maladie d’Alzheimer étaient plus âgés au départ, les différences dans le déclin cognitif ultérieur ont persisté après avoir pris en compte les différences d’âge au départ.
L’ARC révèle une vulnérabilité cognitive au-delà de l’amyloïde et du tau
Les protéines amyloïde bêta et tau sont des biomarqueurs majeurs associés au développement et à la progression de la maladie d’Alzheimer. La maladie est caractérisée par des plaques amyloïdes à l’extérieur des cellules nerveuses et des enchevêtrements de Tau à l’intérieur de celles-ci. Cependant, même si ces biomarqueurs peuvent être détectés avant l’apparition des symptômes cliniques, ils n’expliquent pas entièrement pourquoi certains individus connaissent un déclin cognitif plus rapide que d’autres.
Les chercheurs ont exploré l’utilité du score ARC comme marqueur précoce pour détecter les signes de déclin cognitif. Un tel marqueur peut potentiellement aider à identifier les personnes à risque et éclairer les futures stratégies de prévention.
L’analyse a montré des associations significatives entre les scores ARC et la charge bêta-amyloïde sur l’ensemble du spectre clinique. Cependant, les associations avec la pathologie tau étaient moins cohérentes et les taux d’accumulation de tau ne différaient pas significativement entre les deux sous-groupes. Dans l’ensemble, le score ARC a fourni des informations prédictives supplémentaires au-delà des biomarqueurs conventionnels pour évaluer le risque d’évolution vers un déficit cognitif léger ou la maladie d’Alzheimer, tout en offrant des informations à un stade précoce. L’intégration des scores ARC avec des biomarqueurs conventionnels a considérablement amélioré la prédiction.
Notamment, le score ARC a permis de distinguer les individus présentant différents taux de déclin cognitif, même parmi ceux qui présentaient déjà une pathologie amyloïde, indépendamment de leur fonction clinique de base et de leurs charges bêta-amyloïde et tau.
Les scores ARC ont également montré des associations significatives avec une déficience fonctionnelle quotidienne et un déclin de la mémoire chez les adultes sains sur le plan cognitif. Ces résultats mettent en évidence la pertinence de l’ARC au-delà des deux groupes originaux de super-âges et d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer et chez les adultes sains sur le plan cognitif.
La connectivité cérébrale offre de nouvelles opportunités pour l’évaluation précoce des risques
Les chercheurs ont établi une signature de connectivité cérébrale (ARC) reproductible qui permet de distinguer les personnes âgées non altérées sur le plan cognitif, qui sont plus susceptibles de connaître un déclin cognitif et de progresser vers la maladie d’Alzheimer, et celles qui sont plus susceptibles de maintenir leurs capacités cognitives en vieillissant.
Plutôt que de simplement séparer les individus en deux groupes, l’ARC capture un spectre continu de vieillissement cognitif, les personnes âgées cognitivement moyennes occupant une position intermédiaire entre les super-âges et les individus atteints de la maladie d’Alzheimer.
Comme observé dans l’étude, ces signatures fournissent des informations prédictives supplémentaires au-delà des biomarqueurs conventionnels de la maladie d’Alzheimer et des facteurs de risque génétiques pour prédire le futur déclin cognitif. Pris ensemble, ces résultats soutiennent l’utilité potentielle de l’ARC pour la stratification précoce du risque chez les personnes âgées cognitivement intactes. Cependant, une validation prospective plus poussée de ces résultats par rapport aux biomarqueurs établis et émergents de la maladie d’Alzheimer est nécessaire pour établir son utilité clinique.
L’étude exploratoire d’association à l’échelle du génome menée par les chercheurs a identifié trois variantes génétiques suggestives proches de CLYBL et FRMD6 associées à des différences entre les sous-types de type Alzheimer et de type superager définis par l’ARC.
Les preuves existantes associent CLYBL au métabolisme du citrate et aux voies inflammatoires et FRMD6 à la morphogenèse neuronale et à l’architecture synaptique. Ces observations suggèrent un lien potentiel entre la variation moléculaire et l’organisation cérébrale au niveau du système. Cependant, les résultats de la présente étude n’ont pas atteint la signification conventionnelle à l’échelle du génome et n’ont pas été reproduits de manière indépendante. De futures études génétiques à plus grande échelle sont donc nécessaires pour déterminer si ces loci contribuent de manière reproductible aux différences individuelles dans les trajectoires de vieillissement cérébral liées à la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs se sont appuyés exclusivement sur l’IRMf au repos pour caractériser la connectivité cérébrale, ce qui soulève la possibilité qu’ils aient manqué d’autres caractéristiques neurobiologiques critiques. L’intégration de mesures de neuroimagerie multimodales, telles que la connectivité structurelle et le couplage structure-fonction, peut offrir une compréhension supplémentaire des changements cérébraux liés au vieillissement.
Étant donné la nature observationnelle de l’étude, les chercheurs n’ont pas pu déterminer si l’ARC reflète spécifiquement la capacité du cerveau à maintenir la fonction cognitive malgré la pathologie existante de la maladie d’Alzheimer ou sa capacité à résister à l’accumulation d’une telle pathologie. D’autres études impliquant des populations plus diversifiées sur le plan ethnique et utilisant des définitions établies des superagers sont également nécessaires pour confirmer la généralisabilité des résultats.
Les chercheurs n’ont pas modélisé d’autres pathologies courantes du vieillissement, telles que les contributions vasculaires au déclin cognitif. Le score ARC doit donc être interprété dans le cadre de la maladie d’Alzheimer.
