Alors que les vaccins font un travail remarquable pour ralentir la pandémie de COVID-19, les personnes infectées peuvent toujours mourir d’une maladie grave et de nouveaux médicaments pour les traiter ont été lents à apparaître. Ce qui tue ces patients à la fin ne semble pas être le virus lui-même, mais une réaction excessive de leur système immunitaire qui entraîne une inflammation massive et des lésions tissulaires.
En étudiant un type de cellules immunitaires appelées cellules T, une équipe de scientifiques de Gladstone a découvert des différences fondamentales entre les patients qui surmontent un COVID-19 sévère et ceux qui y succombent. L’équipe, en collaboration avec des chercheurs de l’UC San Francisco et de l’Université Emory, a également découvert que les patients mourants hébergent un nombre relativement important de cellules T capables de s’infiltrer dans les poumons, ce qui peut contribuer à la détérioration pulmonaire étendue qui est une caractéristique du COVID-19 mortel. .
Les résultats, publiés dans la revue scientifique Rapports de cellule, pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements. Actuellement, les patients hospitalisés pour COVID-19 sévère reçoivent principalement de la dexaméthasone, un médicament utilisé pour réduire l’inflammation.
« La dexaméthasone a sauvé la vie de nombreux patients », a déclaré la chercheuse associée de Gladstone, Nadia Roan, PhD, auteure principale et correspondante de l’étude. « Mais ce n’est pas toujours suffisant. Notre étude suggère qu’il peut également être bénéfique d’empêcher directement les cellules immunitaires en excès, y compris les cellules T inflammatoires, d’entrer dans les poumons et de causer d’autres dommages. Cette approche pourrait être un bon complément aux traitements anti-inflammatoires pour les patients COVID-19 dans l’unité de soins intensifs. »
Le travail pourrait également aider au pronostic de la maladie.
« Certains patients peuvent tomber gravement malades à cause du virus », déclare Warner Greene, MD, PhD, chercheur principal chez Gladstone et co-auteur principal de l’étude. « Nous avons un besoin urgent de moyens efficaces pour anticiper l’évolution de la maladie, ainsi que pour atténuer les lésions pulmonaires chez les personnes atteintes de COVID-19 sévère. »
Un déséquilibre des cellules T
Les cellules T sont un élément crucial d’une réponse immunitaire réussie à de nombreux virus, y compris le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Et ils sont nettement appauvris dans le sang lors de graves COVID-19.
Pour caractériser les caractéristiques des cellules T qui restent, les scientifiques ont obtenu des échantillons de sang qui avaient été prélevés sur des patients COVID-19 dans une unité de soins intensifs (USI). Alors qu’environ la moitié de ces patients ont finalement récupéré, l’autre moitié est décédée de la maladie. En examinant des échantillons prélevés à différents moments pendant le séjour des patients à l’USI, les scientifiques ont pu discerner des tendances qu’ils pourraient relier à l’issue de la maladie.
On a déjà beaucoup appris sur la réponse immunitaire des patients COVID-19 pendant l’infection active ou après la convalescence. Par exemple, des études menées auprès de personnes convalescentes, y compris les travaux antérieurs de Roan, révèlent comment le système immunitaire peut fournir une immunité à long terme. Moins clair, cependant, est de savoir comment le système immunitaire peut protéger contre une maladie grave ou, au contraire, contribuer à son aggravation et à la mort. Pour comprendre la cause des décès, les chercheurs devaient comparer les cas graves mortels et non mortels.
En utilisant CyTOF, une technique mise en œuvre dans le laboratoire de Roan qui distingue les nombreux types de cellules T circulant dans le corps, les scientifiques ont découvert de profondes différences entre la réponse des cellules T des patients en soins intensifs au virus.
« La réponse des lymphocytes T au SRAS-CoV-2 a augmenté chez les patients qui ont finalement été libérés de l’USI et se sont rétablis », explique Roan, qui est également professeur agrégé d’urologie à l’UC San Francisco. « Mais chez les patients qui sont finalement décédés, nous n’avons parfois pu détecter aucune réponse des lymphocytes T, ou leur réponse a diminué au fil du temps. »
Les différences se sont également étendues à la composition des cellules T des patients qui reconnaissent le virus SARS-CoV-2. En particulier, les patients qui ont survécu hébergeaient un nombre croissant de cellules T appelées Th1, qui sont connues comme d’importants combattants de l’infection virale. L’équipe de Roan a découvert des caractéristiques moléculaires sur les cellules Th1 qui pourraient expliquer pourquoi elles ont pu se multiplier chez ces patients.
En revanche, ils ont découvert que les patients décédés avaient un nombre élevé de cellules T sécrétant une molécule inflammatoire qui contribuerait à une aggravation de leur état pulmonaire. Ces patients détenaient également plus de cellules T régulatrices reconnaissant le virus. Les cellules T régulatrices aident normalement à calmer la réponse immunitaire une fois que l’infection s’estompe.
« Peut-être que chez ces patients, les cellules T régulatrices ont été activées trop tôt et ont empêché les cellules T effectrices de développer une réponse immunitaire adéquate au SRAS-CoV-2 », explique Roan. « Cela pourrait aider à expliquer la réponse dérisoire des patients au virus. »
Sur la base de ces résultats, les médecins pourraient être en mesure de prédire l’évolution de la maladie à partir de l’abondance relative des lymphocytes Th1 et T régulateurs qui reconnaissent le SRAS-CoV-2 dans le sang d’un patient.
Roan met cependant en garde : « Nos résultats montrent des corrélations, pas des causes. Le système immunitaire est complexe, avec de nombreuses pièces mobiles et des interactions possibles entre elles. Prouver la cause du décès nécessitera des études supplémentaires. »
Endiguer le flux de cellules à tête pulmonaire
Une autre cause potentielle de décès découverte par l’équipe était une augmentation du nombre de cellules T capables de s’infiltrer dans les poumons des patients mourants. En revanche, ces cellules ont diminué au fil du temps chez les patients qui se sont rétablis.
Les scientifiques appellent ces cellules pulmonaires «cellules T spectateurs», car ce sont des cellules T qui ne reconnaissent pas directement le virus SARS-CoV-2.
« Notre étude suggère que pendant les cas graves de COVID-19, les cellules T témoins sont recrutées du sang dans les poumons, où elles peuvent contribuer à une pathologie à médiation immunitaire », explique Roan.
Ce qui déclenche la poussée de cellules T témoins dans les cas graves de COVID-19 reste incertain, mais peut être en partie médié par des protéines sécrétées par le poumon qui recrutent ces cellules. Quoi qu’il en soit, endiguer leur flux dans les poumons peut aider à réduire les lésions pulmonaires et à accélérer le rétablissement des patients atteints d’une maladie grave.
Cette approche est particulièrement prometteuse, car les médicaments qui s’opposent à une molécule trouvée à la surface des cellules T voisines sont déjà approuvés pour le traitement du cancer métastatique.
« Notre prochaine étape consiste à tester ces médicaments dans un modèle murin de COVID-19 sévère », explique Roan. « Nous espérons qu’après un examen plus approfondi, ces médicaments pourront rapidement être testés en tant que traitement d’appoint pour COVID-19. »
La source:
Référence de la revue :
Neidleman, J., et al. (2021) Les caractéristiques distinctives des cellules T spécifiques du SRAS-CoV-2 prédisent la récupération d’un COVID-19 sévère. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109414.
