L’analyse des mutations dans le génome du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) permet aux scientifiques de comprendre l’évolution en cours du virus.
Ces analyses peuvent fournir des informations sur le degré et la dynamique de ces mutations, ainsi qu’aider à identifier les sites du génome viral qui sont vulnérables à des mutations spécifiques comme la sélection purificatrice. Ensemble, ces informations sont essentielles pour l’établissement de directives de santé publique adéquates et proportionnées sur l’isolement, la quarantaine et la vaccination.
Étude: Évolution adaptative mondiale et régionale en cours du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : successalexey78/Shutterstock.com
Dans un effort pour comprendre l’évolution en cours du génome du SRAS-CoV-2, des chercheurs de la National Library of Medicine de Bethesda, Maryland, ainsi que du Massachusetts Institute of Technology (MIT) de Cambridge, Massachusetts, ont construit un arbre phylogénétique de tous génomes SARS-CoV-2 disponibles. À cette fin, les chercheurs ont identifié les sites du génome du SRAS-CoV-2 qui sont soumis à une sélection positive, qui est un type de mécanisme d’adaptation virale directement impliqué dans la coévolution virus-hôte.
« Le sort d’un nouveau virus zoonotique est, en partie, déterminé par la course entre l’intervention de santé publique et la diversification des virus. »
Sommaire
Construire un arbre phylogénétique SARS-CoV-2 amélioré
Dans leur travail, les chercheurs ont construit un arbre phylogénétique mondial en collectant les génomes de toutes les séquences SARS-CoV-2 disponibles qui avaient été identifiées avant le 8 janvier 2021. Ensemble, un total de 321 096 séquences ont été soumises dans la base de données Gisaid, dont 175 857 se sont avérés présenter des séquences génomiques uniques du SRAS-CoV-2.
Une analyse plus approfondie de ces génomes a identifié un total de 98 090 séquences de haute qualité, qui ont ensuite été utilisées pour construire l’arbre phylogénétique. Toutes les mutations qui se sont avérées être répétées parmi les mutations de cet arbre ont ensuite été analysées pour identifier les sites génomiques soumis à une sélection positive.
Une fois l’arbre construit, huit cloisons principales ont été identifiées, ainsi que trois clades divergents. Pris ensemble, ces partitions et clades peuvent être identifiés par une signature de remplacement d’acides aminés spécifique, qui correspond généralement au remplacement d’acides aminés le plus important à travers l’arbre.
Phylogénie globale du SARS-CoV-2. (A) Reconstruction globale de l’arbre avec huit partitions principales et trois variantes de clades énumérées et codées par couleur. (B) Arbres d’historique du site pour les positions du pic 614 et de la nucléocapside 203. Les nœuds ont été inclus dans cet arbre réduit sur la base des critères suivants : ceux qui succèdent immédiatement à une substitution ; ceux représentant le dernier ancêtre commun d’au moins deux substitutions ; ou des nœuds terminaux représentant des branches de cinq séquences ou plus (approximativement, en fonction du poids de l’arbre). Les bords sont colorés en fonction de leur position dans les partitions principales, et le type de trait correspond à la mutation cible (plein) ou à tout autre état (tiretté). Les mutations synonymes ne sont pas représentées. Ces sites sont en grande partie binaires, comme la plupart des sites du génome. Les tailles des nœuds terminaux sont proportionnelles au log du poids descendant de ce nœud au-delà duquel aucune substitution dans le site ne s’est produite. La couleur du nœud correspond à la mutation cible (noir) ou à tout autre état (gris).
Dans ces remplacements de signature, le RBD de la protéine de pointe (S), qui est utilisé par le SRAS-CoV-2 pour entrer dans la cellule hôte, ainsi qu’une région de la protéine de la nucléocapside (N), étaient tous deux associés à des signaux de localisation (NLS). De plus, ces NLS des protéines S et N ont également été trouvées dans les protéines non structurelles de 1ab, 3a et 8. Ces résultats suggèrent donc que la sélection positive joue un rôle important dans l’évolution de ces zones spécifiques du SRAS-CoV- 2 génome.
Un examen plus approfondi de ces mutations a conduit à la découverte que des substitutions d’acides nucléiques à la fois synonymes et non synonymes se sont produites parmi ces variantes. Sur les 12 substitutions de nucléotides possibles, les mutations de C à U se sont produites à une fréquence trois fois plus élevée que toute autre substitution de nucléotides, à l’exception des substitutions de G à U.
La sélection purificatrice substantielle a été détectée dans la plupart du génome du SRAS-CoV-2, ce qui concorde avec les études précédentes qui ont montré que la sélection purificatrice affectait environ 50% des sites génomiques des virus à ARN. Notamment, le nombre de substitutions non synonymes dépassait significativement celui des substitutions synonymes, ce qui indique une adaptation continue et rapide de l’hôte, ainsi qu’une densité d’échantillonnage extrêmement élevée.
Évaluer la présence d’une sélection positive
Bien que les chercheurs aient confirmé que l’évolution du SRAS-CoV-2 est principalement due à la sélection purificatrice, ils étaient intéressés à déterminer si l’une des mutations non synonymes et répétées pouvait se résoudre en un seul événement. La sélection positive a donc été considérée comme une explication plausible de cette observation.
Dans un effort pour identifier les sites susceptibles d’être soumis à cette forme de sélection, les chercheurs se sont concentrés uniquement sur les substitutions non synonymes qui se sont produites indépendamment à une fréquence supérieure à 90 % de toutes les substitutions synonymes, en dehors de celles qui se sont produites dans le contexte NCN. .
Les résidus qui se sont avérés évoluer sous sélection positive sont probablement dus à un réseau de concurrence qui reflète les interactions épistatiques. Plus précisément, les chercheurs ont découvert que les hubs centraux de ces interactions sont le D614G dans la protéine S, ainsi que deux substitutions adjacentes de R203K et G204R dans la protéine N. Prises ensemble, ces trois mutations sélectionnées positivement se sont avérées les plus affectées par cette forme de sélection.
La signification de la mutation de sélection positive
La mutation D614G sélectionnée positivement de la protéine S s’est avérée augmenter probablement l’infectiosité du SRAS-CoV-2 en augmentant l’affinité de liaison entre la protéine S et le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) qui réside à la surface des cellules hôtes . Bien que l’identification de cette mutation ait répondu aux questions précédentes concernant les partitions éteintes, des informations supplémentaires sont encore nécessaires pour déterminer si cette mutation est un passager d’un autre type d’événement mutagène ou épidémiologique.
Une autre découverte importante de cette étude était que la mutation D614G semble être une plaque tournante centrale pour le réseau épistatique. Cela indique donc que toutes les interactions épistatiques qui se produisent avec ce résidu peuvent conduire à l’établissement de mutations qui peuvent finalement augmenter la fitness virale d’une descendance mutée. Par conséquent, beaucoup, sinon la plupart, des variants avec la mutation D614G confèrent un avantage sélectif substantiel.
Au sein du RBD, les sites N331 et N343 se sont avérés importants pour maintenir l’infectivité du SRAS-CoV-2. Par conséquent, des substitutions telles que N234Q, L452R, A475V et V483A dans le RBD se sont avérées conférer une certaine résistance aux anticorps neutralisants. Bien que ces mutations ne répondent pas aux critères de l’étude actuelle à déterminer comme les résultats d’une sélection positive, ces mutations sont toujours apparues plusieurs fois dans l’arbre phylogénétique discuté ici.
Étudier les plats à emporter
Dans cette étude, les chercheurs ont obtenu des preuves solides de la diversification continue des virus au sein des régions géographiques et de la « spéciation », qui a été définie comme la formation de variantes stables, divergentes et spécifiques à une région. Dans l’ensemble, cette diversification adaptative en cours du SRAS-CoV-2 pourrait prolonger considérablement la pandémie et la campagne de vaccination, au cours desquelles des vaccins spécifiques à une variante seront probablement nécessaires.
