Les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux sont les principales causes de décès et de perte d’années productives dans le monde. Ces complications cliniques sont causées par l’athérosclérose, qui est une maladie chronique qui entraîne l’accumulation de cholestérol LDL et de cellules immunitaires dans la couche interne des artères, entraînant ainsi l’accumulation de plaques d’athérosclérose.
Des chercheurs du Département de médecine de laboratoire de l’Université de médecine de Vienne en collaboration avec des collègues de l’Université de Lausanne (Suisse) et de l’Université de Cambridge (Royaume-Uni) ont identifié qu’une cytokine appelée A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) joue un rôle protecteur majeur rôle contre la formation de plaques d’athérosclérose. L’étude est maintenant publiée dans la prestigieuse revue « Nature ».
Les chercheurs ont découvert que les souris génétiquement modifiées qui n’expriment pas APRIL développaient davantage d’athérosclérose. Ils ont en outre confirmé cette découverte en injectant à des souris des anticorps neutralisants contre APRIL, ce qui a également conduit au développement de plaques d’athérosclérose plus importantes. APRIL se lie aux récepteurs immunitaires majoritairement exprimés par les lymphocytes B et régule ainsi la production d’anticorps et la survie des cellules productrices d’anticorps. Du fait de ces propriétés, APRIL est exploré comme cible thérapeutique dans les maladies auto-immunes.
Nous avons initialement émis l’hypothèse que les propriétés protectrices d’APRIL contre la formation de plaques d’athérosclérose sont médiées par sa capacité à réguler les réponses des lymphocytes B qui jouent un rôle crucial dans l’athérosclérose. Cependant, cette hypothèse était fausse. Nous nous sommes ensuite concentrés sur une propriété non-immunologique méconnue d’APRIL qui est sa capacité à se lier aux protéoglycanes. »
Dimitrios Tsiantoulas, chef de groupe de recherche, département de médecine de laboratoire, Université médicale de Vienne et auteur principal de l’étude
Les auteurs ont démontré qu’APRIL est produit en grande quantité directement à l’intérieur des artères où il se lie au protéoglycane Perlecan (ou protéoglycane héparane sulfate 2), qui est une grosse molécule qui décore la couche interne des artères. Les chercheurs ont montré que l’administration d’anticorps neutralisants contre APRIL chez des souris qui expriment une forme génétiquement modifiée de Perlecan, qu’APRIL ne peut pas lier, n’a eu aucun effet sur le développement de la plaque athéroscléreuse. « Ces données montrent clairement que les propriétés protectrices d’APRIL dans l’athérosclérose sont médiées par sa capacité à se lier aux protéoglycanes dans les artères », explique Christoph Binder, professeur de recherche sur l’athérosclérose au département de médecine de laboratoire de l’université de médecine de Vienne et auteur principal de la étudier. Il a déjà été démontré que le perlecan favorise la rétention du cholestérol LDL, ce qui, selon la présente étude, peut être atténué par APRIL. De plus, les auteurs ont identifié un anticorps anti-APRIL spécifique qui améliore la liaison d’APRIL aux protéoglycanes et réduit l’athérosclérose chez la souris. « Le développement de thérapies qui augmentent la liaison d’APRIL aux protéoglycanes pourrait être une nouvelle ligne de traitement pour la maladie athéroscléreuse », explique Dimitrios Tsiantoulas.
De plus, les auteurs ont étudié la pertinence d’APRIL dans la maladie athéroscléreuse chez l’homme. À l’aide de plusieurs outils, qui ont été développés par Pascal Schneider, chercheur principal à l’Université de Lausanne et co-auteur de l’étude, les enquêteurs ont découvert que le sang humain contient une forme supplémentaire et inconnue d’APRIL qu’ils ont nommée APRIL non canonique (nc -AVRIL). Contrairement à la forme connue d’APRIL, qu’ils appellent désormais APRIL canonique (c-APRIL), nc-APRIL se lie uniquement aux protéoglycanes et ne se lie pas aux récepteurs immunitaires. « En analysant des échantillons de sang de plus de 3 000 patients, nous avons découvert que les niveaux de nc-APRIL dans le sang prédisent le risque de décès par maladie cardiovasculaire, ce qui prouve que l’interaction d’APRIL et des protéoglycanes peut jouer un rôle dans la maladie athéroscléreuse chez l’homme », explique Christoph Liant.
