Une équipe dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine, du New York Genome Center, de la Harvard Medical School, du Massachusetts General Hospital et du Broad Institute of MIT et Harvard a profilé avec des détails sans précédent des milliers de cellules individuelles échantillonnées à partir de tumeurs cérébrales de patients. Les résultats, ainsi que les méthodes développées pour obtenir ces résultats, représentent une avancée significative dans la recherche sur le cancer et pourraient finalement conduire à de meilleures méthodes de détection, de surveillance et de traitement des cancers.
Comme les chercheurs l’ont rapporté le 30 septembre dans Génétique de la nature, ils ont utilisé des techniques avancées pour enregistrer les mutations géniques, l’activité génique et les marques de programmation de l’activité génique sur l’ADN appelées méthylations, dans des cellules tumorales individuelles échantillonnées chez des patients atteints de gliomes, le type de cancer du cerveau le plus courant. De cette façon, ils ont cartographié des comportements ou « états » distincts des cellules tumorales dans les gliomes et ont identifié des marques de programmation clés qui semblent déplacer les cellules de gliome d’un état à un autre. Ces marques de programmation, en principe, pourraient être ciblées avec de futurs médicaments.
En combinant leurs méthodes unicellulaires avec une technique d’horloge moléculaire, les chercheurs ont créé des « arbres ancestraux » pour les cellules tumorales échantillonnées, décrivant leurs histoires de changements d’état.
« C’est comme avoir une machine à remonter le temps – nous pouvons prélever un échantillon de la tumeur d’un patient et déduire de nombreux détails sur le développement de cette tumeur », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Dan Landau, professeur agrégé de médecine à la Division de Hématologie et oncologie médicale et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, et membre principal du New York Genome Center.
« Nous avons pu faire des observations ici qui ont des implications fondamentales sur la façon dont nous devrions penser au traitement des gliomes », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Mario Suva, professeur agrégé de pathologie à la Harvard Medical School, pathologiste au Massachusetts General Hospital. et membre du Broad Institute du MIT et de Harvard.
Les cellules tumorales ont traditionnellement été caractérisées en bloc, plutôt qu’individuellement, et de manière relativement simple, par exemple par leur type cellulaire d’origine et par les récepteurs qu’elles portent à leur surface. Drs. Landau et Suva, cependant, ont aidé à mettre au point l’utilisation de méthodes « multi-omiques à cellule unique » pour profiler les cellules tumorales individuellement et de manière beaucoup plus détaillée.
Dans la nouvelle étude, ils ont utilisé une méthode à trois couches : enregistrer non seulement la séquence génétique et les informations de transcription génétique, mais également des marques de méthylation contrôlant la transcription « épigénétiques » sur l’ADN ; pour la première fois sur des cellules tumorales individuelles directement à partir de patients. Les scientifiques ont échantillonné plus de 100 cellules tumorales en moyenne chez chacun des sept patients atteints de gliome dit IDH-mutant et chez sept patients atteints d’un gliome plus résistant au traitement appelé glioblastome sauvage IDH.
Ils ont découvert que les cellules des deux cancers avaient tendance à être dans l’un des quatre états distincts, allant des états de type cellule souche à des états comme ceux des cellules cérébrales plus matures. Ils ont également identifié des modèles distincts de méthylation de l’ADN qui semblent expliquer les changements entre ces états ; de tels schémas pourraient en principe être perturbés par de futures thérapies pour supprimer de tels changements d’état et ralentir le développement tumoral.
Bien que les chercheurs aient capturé ce qui était essentiellement un instantané des états cellulaires dans les tumeurs échantillonnées, ils ont également conçu une méthode d’horloge moléculaire, basée sur les changements aléatoires des méthylations de l’ADN qui se produisent naturellement au fil du temps, pour calculer un arbre de lignée pour chaque cellule-; illustrant son histoire de différents états, remontant à l’origine de la tumeur.
Les arbres de lignée ont révélé entre autres que les cellules de glioblastome, par rapport aux cellules des gliomes de grade inférieur, avaient un degré élevé de « plasticité » leur permettant de basculer relativement facilement entre des états de type tige et des états plus matures.
L’architecture cellulaire très plastique du glioblastome de type sauvage IDH peut lui permettre de survivre aux traitements de destruction des cellules souches en régénérant ces cellules à partir de son pool de cellules plus matures. »
Dr Federico Gaiti, co-premier auteur, stagiaire postdoctoral au laboratoire Landau
Les résultats en général offrent une mine d’informations sur la dynamique des gliomes, des informations qui devraient être utiles pour développer de meilleures méthodes de détection, de stadification, de surveillance et de traitement.
Les chercheurs prévoient maintenant d’utiliser leur approche multi-omique unicellulaire pour étudier comment les gliomes répondent à différents traitements. En principe, ont-ils dit, l’approche peut être utilisée pour étudier le développement de tout type de tumeur, ou même de mutations génétiques qui s’accumulent avec l’âge dans les tissus sains.
