Le sténoparib, qui est une petite molécule également connue sous le nom de 2X-121, est un inhibiteur des poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) des mammifères. Le sténoparib inhibe la réplication virale en affectant les voies de l’hôte ; il s’agit donc d’une thérapeutique ciblant l’hôte.
Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv* évalue l’activité antivirale du sténoparib contre quatre variantes préoccupantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Cette étude se concentre également sur l’inhibition de la variante SARS-CoV-2 Alpha par une combinaison de sténoparib et de remdesivir.
Étude : Stenoparib, un inhibiteur des poly (ADP-ribose) polymérases (PARP) cellulaires, bloque la réplication in vitro des variants du SARS-CoV-2. Crédit d’image : PHOTOCREO Michal Bednarek/Shutterstock.com
Sommaire
Sténoparib
Il existe 46 variantes du SRAS-CoV-2 et seulement deux médicaments antiviraux, le remdesivir et le molnupiravir, qui sont actuellement approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Le remdesivir et le molnupiravir affectent l’activité de l’ARN polymérase (RdRp) dépendante de l’acide ribonucléique (ARN) viral. En revanche, le sténoparib inhibe la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) de l’hôte, affectant ainsi les voies de l’hôte pour inhiber la réplication virale.
Le remdesivir inhibe la réplication virale après l’entrée du virus dans la cellule, tandis que le sténoparib inhibe les processus d’entrée et de post-entrée du virus.
Précédent in vitro des études ont montré que le sténoparib inhibe le SRAS-CoV-2 USA-WA1/2020 et le coronavirus humain-NL63 (HCoV-NL63), qui est un coronavirus respiratoire saisonnier humain. À cette fin, cet agent supprime la multiplication virale et la propagation de cellule à cellule de manière dose-dépendante.
Le sténoparib inhibe les COV du SARS-CoV-2
Puisque le sténoparib inhibe une protéine hôte, l’activité antivirale du sténoparib devrait inhiber toutes les souches variantes. La présente étude a exploré l’activité du sténoparib contre quatre souches de SARS-CoV-2, dont la souche de type sauvage SARS-CoV-2 67 Germany/BavPat1/2020 (wt), ainsi que la souche Alpha, Beta, Gamma SARS-CoV- 2 COV.
Les souches du SRAS-CoV-2 ont été mélangées avec des dilutions en série de sténoparib et transférées dans des cellules rénales de singe vert Vero E6. Le test ViroSpot a été effectué pour estimer la coloration positive pour le virus.
Le sténoparib a inhibé la réplication du virus de manière dose-dépendante dans les quatre souches testées du SRAS-CoV-2. Fait intéressant, une concentration plus élevée de sténoparib était nécessaire pour inhiber le variant bêta, même lorsqu’il est utilisé en association avec le remdesivir. Cela peut être dû au fait que le variant bêta se réplique rapidement et a une période de temps réduite entre l’infection et l’apparition du virus mature dans la cellule.
Le sténoparib et le remdesivir agissent en synergie
Les chercheurs de la présente étude ont également évalué l’action inhibitrice d’une combinaison de sténoparib et de remdesivir contre la variante Alpha. Des cellules Vero E6 ont été infectées avec le variant Alpha, ce qui a été suivi d’une évaluation de l’activité du sténoparib à l’aide du test de réduction de plaque. Les plaques sont des zones de cellules mortes ou détruites qui apparaissent sous forme de petites régions claires dans une monocouche de cellules infectées après coloration.
Pour l’analyse, des doses plus faibles de sténoparib ont été combinées à la concentration efficace de 50 % (CE50) précédemment rapportée de remdesivir. Ni le sténoparib ni le remdesivir n’ont obtenu une réduction de plus de 50 % de l’efficacité de placage par rapport aux cellules infectées non traitées.
Lorsqu’ils sont combinés, les médicaments ont agi en synergie et l’inhibition de la plaque a augmenté à plus de 90 %. Cette activité était supérieure à celle obtenue avec l’un ou l’autre des médicaments seuls. Notamment, cette combinaison n’a pas causé de cytotoxicité significative.
Étant donné que le remdesivir et le sténoparib ont deux mécanismes d’action différents, l’effet combiné de ces médicaments semble être synergique. Cela offre l’avantage potentiel de minimiser les effets secondaires indésirables en réduisant les doses individuelles de chaque médicament.
Courbes dose-réponse pour le sténoparib et le remdesivir sur les variantes du SRAS-CoV-2. UNE. sténoparib. B. remdesivir. Des cellules Vero E6 (ATCC CRL-1586) ont été infectées pendant 20 heures avec le SARS-CoV-2 de type sauvage (wt) ou les variantes indiquées en présence ou en l’absence de sténoparib ou de remdesivir comme indiqué. Les résultats sont la fraction moyenne de puits en quadruple qui présentaient une coloration positive pour le SRAS-CoV-2 (axe des y) par rapport à la concentration des inhibiteurs (axe des x). Ces données ont été utilisées pour estimer la CE50 de sténoparib et de remdesivir. Le CE50 les valeurs ont été approchées à l’aide du calculateur en ligne d’AAT Bioquest (« Quest Graph™ EC50Calculatrice. » AAT Bioquest, Inc, 26 octobre 2020, https://www.aatbio.com/tools/ec50-calculator). virus ; type sauvage (poids) : BetaCoV/Munich/BavPat1/2020, European Virus Archive Global. Alpha: USA/CA_CDC_5574/2020, BEI Resources, Cat# NR-54011. Bêta: hCoV-19/Afrique du Sud/KRISP-K005325/2020, BEI Resources. Gamma: hCoV-19/Japon/TY7-503/2021 (Brésil P.1), BEI Resources.
Mode d’action du sténoparib
Les enzymes PARP ont un rôle dans la réparation de l’ADN ; cependant, plusieurs membres de la famille PARP ont d’autres fonctions supplémentaires. Les 18 PARP humaines connues semblent affecter la réplication virale de manière différentielle ; tandis que certains présentent une activité provirale, d’autres présentent une activité antivirale.
La protéine de la nucléocapside (N) du SRAS-CoV-2 est mono ADP ribosylée (MARylée) pendant l’infection. La stabilité de la protéine N est essentielle pour la réplication virale et la modulation du cycle cellulaire hôte.
Jusqu’à présent, la protéine N est la seule cible ADPR identifiée dans le SARS-CoV-2. Cette modification est répandue dans plusieurs familles de coronavirus ; ainsi, ADPR peut jouer un rôle dans la régulation de la structure du génome du virus.
Le remdesivir et le molnupiravir sont connus pour inhiber le réplicon viral, alors que le sténoparib agit très probablement par l’intermédiaire de cibles multiples. La présente étude fournit une preuve de concept selon laquelle une combinaison de sténoparib et de remdesivir ou de molnupiravir peut être efficace pour inhiber les coronavirus de la famille du SRAS, y compris le SRAS-CoV-2.
Importance de l’étude
Le SRAS-CoV-2 a causé plus de 247 millions d’infections et plus de 5 millions de décès dans le monde. Même avec la vaccination, la pandémie se poursuit car les nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 peuvent présenter des degrés de résistance à la vaccination. Ainsi, il existe un besoin de thérapies efficaces.
Le sténoparib inhibe efficacement la réplication des souches de type sauvage et variantes du SRAS-CoV-2 in vitro. Un médicament ciblant l’hôte comme le sténoparib peut être bénéfique pour les patients COVID-19 en tant que thérapie autonome ou en combinaison avec un médicament antiviral tel que le remdesivir ou le molnupiravir.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
