L'inhibition de l'ECA dans les reins pourrait influencer la pathogenèse du SRAS-CoV-2

La dynamique de l'expression de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans le rein pourrait avoir des implications sur l'infectiosité et la pathogénicité du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), affirment les chercheurs.

Étant donné que l'ACE2 est le récepteur du SRAS-CoV-2, des inquiétudes ont surgi quant à savoir si l'expression altérée de l'ACE2 chez les patients prenant des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) influence le processus de la maladie.

Maintenant, une étude menée par des chercheurs du Broad Institute of MIT, du Brigham And Women's Hospital, de Helmholtz Zentrum München et de Harvard a identifié une augmentation significative de l'expression de l'ACE2 avec l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA / ARB dans le tubule contourné proximal, le membre ascendant épais et l'endothélial. cellules du rein.

Cependant, une enquête mécanistique supplémentaire est nécessaire parmi les cohortes plus grandes, dit l'équipe, car l'association était probablement confondue par la maladie sous-jacente dans cette petite cohorte.

Une version pré-imprimée du document est accessible sur le serveur bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.

Virus SARS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection COVID-19, illustration 3D conceptuelle Crédit: Kateryna Kon / Shutterstock

COVID-19 affecte plusieurs organes, dont le rein

Le SRAS-CoV-2 – l'agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) – déclenche l'infection en se liant au récepteur ACE2 sur les cellules hôtes humaines.

Outre les tissus respiratoires tels que les poumons et l'épithélium nasal, des études ont montré que COVID-19 affecte une gamme d'organes, y compris les reins.

Cependant, on ne sait pas assez sur l'expression d'ACE2 spécifique aux cellules dans le rein pour que les chercheurs tiennent compte de facteurs tels que l'âge et le sexe, qui sont connus pour influencer la sensibilité au SRAS-CoV-2 et la gravité de la maladie.

Le système Renin-Angiotensin-Aldosterone

L'ACE2 est un composant essentiel du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui régule la pression artérielle et l'inflammation, principalement par les effets exercés sur le rein.

L'ACE2 convertit l'angiotensine I et l'angiotensine II en peptides vasodilatateurs, ce qui équilibre les effets du RAAS lorsque l'ACE convertit l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstricteur.

Les approches de traitement de l'hypertension artérielle, des maladies cardiovasculaires et des maladies rénales chroniques impliquent souvent de cibler le RAAS avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARA pour empêcher l'ECA de convertir l'angiotensine I en angiotensine II ou pour arrêter la liaison de l'angiotensine II à son récepteur.

L'effet du blocage du RAAS sur l'expression de l'ACE2 n'est pas clair

À ce jour, l'association entre l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA / ARA et l'expression et l'activité de l'ACE2 n'est pas bien comprise, mais un débat généralisé entoure le sujet puisque l'ACE2 est le récepteur du SRAS-CoV-2.

De plus, le gène ACE2 est situé sur le chromosome X et l'infection par le SRAS-CoV-2 a été associée à une maladie plus grave chez les hommes.

Maintenant, Anna Greka et ses collègues ont utilisé des données transcriptomiques de cellules rénales humaines individuelles pour évaluer les effets de l'âge et du sexe sur l'expression de l'ACE2 dans le rein et déterminer si l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA et d'ARB est liée à une altération de l'expression.

Une association significative entre l'âge, le sexe et l'expression de l'ACE2 dans le rein

Une analyse covariable de 176421 cellules réparties sur 49 donneurs de rein (29 hommes, 20 femmes; âge médian 57) a identifié une association significative entre l'âge, le sexe et l'expression de l'ACE2 dans les cellules épithéliales tubulaires de la fine boucle de Henle (tLoH).

À un âge plus jeune, l'expression de l'ACE2 dans les cellules tLoH était significativement augmentée chez les hommes, comparativement aux femmes. Cependant, avec l'âge, une tendance à la hausse de l'expression de l'ACE2 a été observée chez les femmes, tandis qu'une tendance à la baisse a été observée chez les hommes.

«Dans l'ensemble, l'effet sexuel était statistiquement significatif aux âges plus jeunes, où les hommes avaient une expression plus élevée que les femmes. Avec les âges plus avancés, l'écart se rétrécit, inversant éventuellement la direction et n'est plus significatif », écrit l'équipe.

Test d'une association entre les inhibiteurs de l'ECA / ARB et l'expression de l'ACE2

Pour tester une association entre l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA / ARA et l'expression de l'ACE2, les chercheurs ont utilisé neuf biopsies rénales présentant diverses caractéristiques de la maladie rénale et deux échantillons de néphrectomie corticale de patients atteints de glomérulosclérose.

Une analyse utilisant des modèles à effets fixes et aléatoires tenant compte de l'âge et du sexe a révélé que l'utilisation des médicaments était associée à une augmentation significative de l'expression de l'ACE2 dans le tubule contourné proximal (PCT), le membre ascendant épais (TAL) et les cellules endothéliales (EC) de le rein.

Cependant, lorsque les modèles d'effet de l'équipe ont été ajustés pour la catégorie de maladie, la néphrite lupique était significativement associée à l'expression de l'ACE2 dans le PCT, le TAL et l'EC.

«L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA / ARB était probablement confondue avec la néphrite lupique sous-jacente en relation avec les niveaux d'ACE2 dans le tube proximal, le membre ascendant épais et les cellules endothéliales du rein après ajustement pour l'âge et le sexe», écrivent Greka et ses collègues.

«Une enquête mécanique plus approfondie» est nécessaire

Les chercheurs affirment que des investigations et études mécanistes supplémentaires impliquant des cohortes de patients plus importantes sont nécessaires pour évaluer si l'expression de l'ACE2 est bénéfique ou nocive dans le contexte d'une maladie ou d'un blocage RAAS.

«La question de savoir si ces changements transcriptionnels jouent également un rôle dans le tropisme du SRAS-CoV-2 pour le rein reste une question ouverte à laquelle nous ne pourrons répondre en toute confiance qu'une fois que de grandes cohortes cliniques seront analysées à la fin de la pandémie actuelle», conclut l'équipe. .

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.