Les cellules cancéreuses produisent de petites quantités de leur propre forme de collagène, créant une matrice extracellulaire unique qui affecte le microbiome tumoral et protège contre les réponses immunitaires, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center. Cette structure anormale du collagène est fondamentalement différente du collagène normal fabriqué dans le corps humain, fournissant une cible hautement spécifique pour les stratégies thérapeutiques.
Cette étude, publiée aujourd’hui dans Cellule cancéreuses’appuie sur les découvertes précédemment publiées du laboratoire de Raghu Kalluri, MD, Ph.D., président de la biologie du cancer et directeur des opérations de l’Institut James P. Allison, pour apporter une nouvelle compréhension des rôles uniques du collagène fabriqué par les fibroblastes et par les cellules cancéreuses.
Les cellules cancéreuses fabriquent un collagène atypique pour créer leur propre matrice extracellulaire protectrice qui favorise leur prolifération et leur capacité à survivre et à repousser les lymphocytes T. Cela modifie également le microbiome d’une manière qui les aide à prospérer. Découvrir et comprendre cette adaptation unique peut nous aider à cibler des traitements plus spécifiques pour lutter contre ces effets. »
Raghu Kalluri, MD, Ph.D., auteur principal de l’étude
Le collagène de type I, la protéine la plus abondante dans le corps, est produit par les fibroblastes et se trouve principalement dans les os, les tendons et la peau. Auparavant, on croyait que le collagène dans les tumeurs favorisait le développement du cancer, mais le laboratoire de Kalluri a montré qu’il jouait probablement un rôle protecteur dans la suppression de la progression du cancer du pancréas.
Dans sa forme normale, le collagène est un hétérotrimère composé de deux chaînes α1 et d’une chaîne α2, qui s’assemblent pour former une structure en triple hélice dans le cadre de la matrice extracellulaire. Cependant, lors de l’étude de lignées cellulaires humaines de cancer du pancréas, les chercheurs ont découvert que les cellules n’exprimaient que le gène α1 (COL1a1)tandis que les fibroblastes exprimaient les deux gènes.
Une analyse plus approfondie a révélé que les cellules cancéreuses ont fait taire le gène α2 (COL1a2) par hyperméthylation épigénétique, résultant en un « homotrimère » de collagène spécifique du cancer composé de trois chaînes α1.
La perte de collagène spécifique au cancer réduit la progression du cancer et pourrait stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale
Pour étudier les effets réels de cette observation, les chercheurs ont créé des modèles de souris knock-out de cancer du pancréas avec COL1a1 supprimée uniquement dans les cellules cancéreuses. La perte de cet homotrimère spécifique du cancer a réduit la prolifération des cellules cancéreuses et reprogrammé le microbiome tumoral. Cela a conduit à une immunosuppression plus faible, qui était associée à une infiltration accrue des lymphocytes T et à l’élimination des cellules cancéreuses.
De plus, ces souris knock-out ont répondu plus favorablement à l’immunothérapie anti-PD1, suggérant que le ciblage de ce collagène spécifique du cancer pourrait aider à stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale.
« Cette découverte illustre l’importance des modèles de souris, car ce n’est que lorsque nous avons remarqué une différence dans leur survie que nous avons découvert que cette variante anormale du collagène existait et était produite spécifiquement par les cellules cancéreuses », a déclaré Kalluri. « Parce qu’il est généré en si petites quantités par rapport au collagène normal, l’homotrimère serait autrement passé inaperçu sans outils spécifiques pour les différencier. »
Le collagène spécifique du cancer modifie le microbiome tumoral et le profil immunitaire
Compte tenu de la relation entre les microbiomes intestinaux et tumoraux et les réponses immunitaires, les chercheurs ont également exploré le microbiome dans leurs modèles murins. Fait intéressant, la perte du collagène spécifique du cancer a entraîné des changements dans la composition bactérienne de la tumeur. Il y avait une diminution correspondante des cellules suppressives myéloïdes (MDSC) et une augmentation des cellules T, contribuant à des résultats de survie favorables.
Ces effets ont été complètement inversés en perturbant le microbiome avec des antibiotiques, suggérant que le collagène spécifique du cancer favorise la progression du cancer en améliorant un microbiome favorisant la tumeur. C’est la première preuve que la matrice extracellulaire influence directement le microbiome tumoral, ce qui pourrait aider les chercheurs à comprendre comment les cellules cancéreuses ont développé ces adaptations contre une réponse immunitaire.
Une enquête plus approfondie a clarifié certains des mécanismes à l’origine de ces découvertes, démontrant que la perte du collagène spécifique au cancer augmentait les niveaux de CXCL16, qui attire les cellules T, et réduisait l’expression de CXCL5, qui attire les MDSC. La perte de l’homotrimère de collagène a également augmenté la quantité de collagène fibroblastique normal dans le stroma, ce qui, comme l’a montré le laboratoire de Kalluri, inhibe la progression tumorale. Ces résultats fournissent une preuve supplémentaire que les homotrimères produits par le cancer affectent les voies de signalisation qui peuvent modifier le profil immunitaire de la tumeur.
Le collagène spécifique du cancer et ses récepteurs représentent de nouvelles cibles thérapeutiques
L’étude a également révélé que le collagène anormal régule à la hausse les voies de signal associées à la prolifération des cellules cancéreuses en se liant à une protéine de surface appelée intégrine α3. En effet, la suppression de l’intégrine α3 in vivo augmentation de l’infiltration des lymphocytes T et de la survie prolongée, soulignant cette interaction comme une cible très spécifique pour des stratégies thérapeutiques potentielles.
« Aucune autre cellule du corps humain normal ne fabrique ce collagène unique, il offre donc un énorme potentiel pour le développement de thérapies hautement spécifiques susceptibles d’améliorer les réponses des patients au traitement », a déclaré Kalluri. « À de nombreux niveaux, il s’agit d’une découverte fondamentale et d’un excellent exemple de la façon dont la science fondamentale dévoile des découvertes importantes qui pourraient ultérieurement profiter à nos patients.
Alors que l’étude actuelle portait spécifiquement sur le cancer du pancréas, Kalluri a noté que les homotrimères de collagène sont également observés dans d’autres types de cancer, y compris les cancers du poumon et du côlon, ce qui signifie un principe unificateur possible avec de larges implications pour le traitement du cancer.
