Des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) ont identifié plusieurs protéines impliquées dans la progression du mélanome, la forme la plus mortelle de cancer de la peau. L’une des protéines – PDIA6 – s’est avérée particulièrement importante pour la conduite de la malignité. Des expériences avec des souris ont montré que les cellules de mélanome avec des niveaux réduits de PDIA6 avaient une capacité altérée à métastaser dans les poumons.
Les chercheurs ont découvert que PDIA6 favorisait la malignité du mélanome en se liant aux molécules d’ARN à l’intérieur de la cellule de la tumeur. Les auteurs de l’étude publiée dans la revue Recherche sur les acides nucléiques avec le soutien de la Fondation « La Caixa », a identifié la région à la surface de PDIA6 qui se lie aux molécules d’ARN. Avec d’autres recherches, ces informations peuvent aider à concevoir de nouveaux composés thérapeutiques qui empêchent la propagation du mélanome d’une partie du corps à une autre.
PDIA6 a déjà été lié à la progression du lymphome, du cancer du sein et du poumon. Si d’autres recherches révèlent que PDIA6 se lie également à l’ARN dans ces autres types de cancer, cela pourrait conduire à une stratégie thérapeutique ciblant le même mécanisme d’action dans différentes tumeurs.
La découverte a été rendue possible grâce à une technique de «pêche à l’ARN» spécialement conçue pour identifier les protéines de liaison à l’ARN. Il s’agit d’une classe de protéines qui remplissent diverses fonctions biologiques, et dans le cancer, confèrent une résilience aux cellules en les aidant à s’adapter à des environnements changeants et à réagir rapidement aux menaces externes, favorisant la malignité du cancer et la résistance au traitement.
La technique, également connue sous le nom de capture d’interactome d’ARN, consiste à pêcher tous les ARN messagers d’une cellule. Les chercheurs voient alors quelles protéines leur sont attachées, ce qui renseigne sur le niveau et la diversité des activités de liaison à l’ARN qui se déroulent à l’intérieur des cellules.
Les protéines de liaison à l’ARN présentent un grand intérêt thérapeutique. La technique de cette étude peut nous aider à mesurer leur activité, ce qui n’est pas possible à une telle échelle mondiale avec les méthodes conventionnelles. Lorsqu’elle est utilisée pour comparer les cellules tumorales et non tumorales, l’approche nous aide à identifier les protéines qui pourraient jouer un rôle important dans la progression du cancer, et la réalisation d’autres expériences nous indique comment elles fonctionnent. Nous avons utilisé ce modèle pour découvrir de nouvelles vulnérabilités dans le mélanome, et nous espérons que cela pourra être répété pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques dans d’autres types de cancers également. »
Dr Fátima Gebauer, chercheuse au CRG et auteur principal de l’étude
Sur les centaines de protéines de liaison à l’ARN identifiées par la technique, les chercheurs en ont sélectionné 24 pour effectuer une analyse plus approfondie en utilisant des critères variés, par exemple parce que leur activité de liaison à l’ARN n’avait pas été décrite ou qu’elles n’étaient pas auparavant liées à la progression du cancer. Les chercheurs ont choisi PDIA6 pour caractériser davantage sa fonction, y compris des expériences de transplantation dans des modèles de souris. De futures études pourraient approfondir les rôles des 23 autres protéines trouvées.
« Nous ne faisons qu’effleurer la surface du potentiel des protéines de liaison à l’ARN en tant que cibles thérapeutiques. L’identification des activités de liaison à l’ARN par des méthodes fonctionnelles, suivie d’une compréhension moléculaire détaillée de leurs capacités, ouvrira la voie à la conception d’inhibiteurs susceptibles d’améliorer considérablement thérapie personnalisée contre le cancer », conclut le Dr Gebauer.
Les travaux ont été menés en collaboration avec l’Université de Halle en Allemagne et l’Université d’Oxford au Royaume-Uni, avec le soutien de la fondation « la Caixa » via une bourse CaixaResearch Health. Le projet a débuté en 2014 financé par « La Marató de TV3 ».
